继在中国、欧盟等四十多个市场获得批准上市后，4月26日，由复宏汉霖自主研发、生产的曲妥珠单抗生物类似药汉曲优正式获得美国FDA批准上市。这是国产首个，也是目前唯一一个在中国、欧盟、美国三地获批的“中国籍”生物类似药。
回想起获批的那天，分管复宏汉霖生产运营和质量的复宏汉霖总裁黄玮除了“如释重负”外，还由衷地感慨道：“在备战FDA检查漫长的一年半中，团队在高压下展现了高度的责任感与专业性。”更令黄玮振奋的是，随着获批消息在业内的发酵，黄玮在微信上收到了一波又一波的祝贺；各个行业协会也纷纷发来邀请，希望复宏汉霖能够分享应对FDA检查的经验。
这一里程碑的达成，不仅是复宏汉霖团队的胜利，更是为中国生物制药产业的发展史添上了浓墨重彩的一笔。但不为外界所知的是，作为一家国内药企，要想敲开美国FDA的大门绝非易事，其背后是数不尽的挑战与艰辛。
据悉，复宏汉霖是在2020~2021年间启动了汉曲优在美国的申报注册工作。到了2023年2月，汉曲优的上市许可申请正式获得FDA受理，自此，复宏汉霖的松江生产基地（一）便投身到了FDA上市许可前检查（PLI）的全面准备工作中。最终，该基地于2023年7月26日至8月4日接受了PLI。
作为国际最高水平之一的监管机构，FDA在审查上聚焦于药品的安全性、有效性和质量控制，其审查标准以严苛而闻名。面对FDA的检查，制药企业不仅需要全面准备相关文件，还需要证明生产过程符合严格的标准。这意味着企业将投入大量的人力、物力和财力，对生产流程进行全面优化和升级。
黄玮透露，在备战FDA检查的过程中，复宏汉霖团队付出了巨大的努力：从文件的准备升级、差距的分析再到现场培训，每一个环节都是一次次的挑战。团队必须密切关注每一个细节，不断完善和改进。黄玮还提到，为了让团队更好适应检查的节奏以及找到生产中仍然存在的问题，公司还组织了多达五次的模拟审查，其中包括三次外部审查以及由黄玮本人、美国注册团队负责人等内部资深人士亲自带队开展的内部审查，邀请的第三方审查人员中也不乏极富经验的前FDA审查员。
令黄玮印象最深的一次经历是最后一次外部模拟审查，此时距离接受FDA正式检查仅余下三个月的时间。黄玮坦言称，当时外部的资深顾问提出了一些尖锐的评价，认为以复宏汉霖当时的状态去迎接FDA的检查还太稚嫩，“好像浇了一盆冷水，但也让大家真正意识到了检查过程的艰难性，需要投入高度的重视”。
好在，认识到差距与不足之处后，团队很快又振作起来，在短时间内完成了将近400份文件的升级和300多个CAPA（纠正和预防措施）的跟进。此外，为了让员工在身心上都做好迎接正式检查的准备，复宏汉霖启动了“100天倒计时”，“对每天的工作做出了更为细致的安排，包括今天做什么、明天做什么、要达到什么目标、如何对员工进行培训、培训后需要完成什么样的任务等”。
语言沟通和文化差异也是检查过程中的一项挑战。黄玮提到，通常企业都会聘请外部翻译团队来应对现场的英文翻译需求。然而，FDA现场检查过程中的英文翻译涉及大量的技术术语，一般的翻译团队很难真正准确地辅助双方的沟通。因此，黄玮决定在复宏汉霖内部建立一支专业的翻译团队，其中不乏海归技术人员。
黄玮透露，这支团队在整个FDA检查过程中发挥了重要作用，不仅在语言、专业和文化层面上消除了隔阂，还能够在可能出现的“失控”状态时充当缓冲，因为他们拥有技术背景，在检查过程中也能起到引导的作用，“这支内部翻译团队的建立，同样也是我们在备战FDA检查中的一个不小的收获，在后来的巴西检查、印尼检查当中，亦发挥了非常大的作用。”
2023年7月26日是复宏汉霖接受FDA正式检查的第一天，在黄玮看来，历时八天的现场核查，最重要的也就是第一天的开场，“头炮一定要打响”。
据悉，在正式审查期间，FDA不仅会通过翻阅资料、提问相关技术人员，还会通过现场观摩和提问操作人员的方式，来考察一家公司是否具备商业化生产的能力、是否按照要求标准化进行生产、实际操作与此前提供的文件数据是否一致等等。一个有趣的例子是，FDA审查员甚至会在现场检查过程中查看垃圾箱。黄玮表示，这一细节往往会被忽略，但垃圾箱里的一些细节往往能反映出一家企业生产操作的规范性。
尽管复宏汉霖此前已经历过中国、欧盟等市场监管机构的核查，但对美国FDA还是零经验。在谈到不同地区监管机构在审查标准上的差异时，黄玮认为，尽管各监管部门在大方向上都追求药品安全性、可控性、有效性和质量可靠性，但在细节把握和思维方式上仍然存在显著差异，比如FDA就对无菌操作的规范性尤为关注，在申报资料中就对中间产品的生物荷载量等数据提出了更高要求，要求提供更多相关数据以确保生物荷载量的可控性。
针对FDA对无菌操作的关注，黄玮还提到了检查过程中关键无菌操作区域中气流流型的重要性。据了解，气流流型是为了证明无菌工艺过程中的空气是单向流动的，这种气流的设计是为了确保在生产的过程中药品被空气中的微生物和微粒污染的可能性降至最低。
“团队原以为气流流型这一块已经做得相当好了，但后来发现FDA审查官对气流流型的要求尤为严格”，包括对气流位置、气流下垂距离以及操作人员的手部姿势等都有细致的要求。为此，团队升级了气流流型并重新拍摄了演示视频。
黄玮认为，FDA之所以对无菌操作提出了更高、更细化的要求，一定程度上也与汉曲优这类生物类似药大分子药本身的性质有关。黄玮指出，生物大分子药与化学小分子药的最大不同在于制造过程的复杂性：化学小分子药的制造过程是化学反应，步骤相对可控；而生物大分子药却是生物过程，具有非常复杂的结构和组分，因此在生产过程中也更加不稳定，易发生化学降解和物理降解，对生产工艺质量的要求更高。这是两者之间的一个显著区别。
而生物类似药则是生物大分子药当中的一项分支，其本身要求在质量、安全性和效力方面与原研药高度相似，“生物大分子药在生产过程中本来就有很多不稳定的变量，在这一基础上又要求生物类似药与原研药要高度相似，因此对生产工艺、质量控制以及原辅料控制的要求极高。”黄玮强调，有能力进行生物类似药CMC生产的公司，可以胜任任何一个生物大分子药的生产工作，“这几乎代表了生物制药领域生产工艺的最高境界。”
回顾八天的现场检查过程，黄玮实际上并没有太大的感触，对最后成功通过审核的结果也早有预估，“一切似乎都是水到渠成”。黄玮提到，在FDA现场核查的最后一天，她曾经询问FDA主审官对整个检查流程的评价，后者向黄玮及复宏汉霖团队表达了高度的赞扬，不仅认为他们是“One of the best”（最棒的之一），还鼓励他们“Keep doing what youre doing.Dont change a thing”（继续保持，不要改变任何事情）。
从产业宏观角度看，伴随着我国药企研发创新能力的提升，近年来我国医药出海的热情高涨，交易金额也屡创新高。在被公认为国产创新药出海元年的2023年，国内共发生了近70笔创新药License-out（对外许可）交易，已披露交易总金额超350亿美元。
据悉，自汉曲优诞生以来，复宏汉霖前瞻性地开展了国际商业化布局，积极开拓海外市场，携手全球商业合作伙伴Accord、Abbott、Eurofarma和Elea等国际一流的生物制药企业，全面布局美国、加拿大、欧洲以及众多新兴国家市场，覆盖全球约100个国家和地区。随着汉曲优不断拓展到更广阔市场，复宏汉霖将加速为全球患者提供可负担的高品质生物药。
“此次汉曲优成功在美国上市，标志着复宏汉霖的生产质量、产品正式达到了一个更高的国际水准，对复宏汉霖整个品牌的提升，包括今后国际化、商业化的发展也奠定了一个非常好的基础。尤其对于生物类似药这类工艺难度较高的产品来说，FDA这一国际认可更是宝贵的背书。”黄玮表示。
黄玮认为，这一突破不仅带来了更广阔的商业价值，更为重要的是为复宏汉霖未来在国际市场上拓展产品和项目赋予更大的议价空间。黄玮相信，FDA的认可让复宏汉霖得以收获更多合作伙伴的青睐、促进更多产品的出海，也将为海外BD（商务拓展）带来协同效应，为公司未来的发展铺平了道路。
展望未来，黄玮也分享了复宏汉霖在FDA获批后工作重心以及改进计划。她认为，获得FDA批准只是一个起点，公司要建立优秀的国际化质量体系还需要持续不断地努力。目前，复宏汉霖已经递交了一些覆盖欧盟和海外市场的产品申报，公司的徐汇基地也陆续获得了来自中国、欧盟等多个国家和地区的认证；松江基地（一）已成为通过中美欧三个GMP认证的工厂，未来还将持续努力获取更多监管机构的认证。
而松江基地（二）作为在建中的新工厂，竣工投产后将成为国内大型生物医药生产基地，满足复宏汉霖全球商业化产能需求。这一工厂在设计之初就引入了更多的自动化、信息化和智能化元素，以提高生产过程的可控性和质量水平。黄玮表示，这是复宏汉霖持续努力的方向，通过引入更多自动化和信息化技术，不断提升生产运营的质量管理水平。此前，松江基地（二）已入选上海市重大建设项目、上海科创中心重大项目、上海市战略性新兴产业项目，并获评上海市松江区“领军科创项目”奖。
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