中新网四川新闻12月11日电 近日,成都市肿瘤康复协会积极响应成都市民政局建圈强链行动号召,整合自身优势搭建成都市抗肿瘤中药新药成果转化建圈强链平台,致力于打造成都本土特色中药新药,擦亮成都中医药名片。项目执行至今,从各个资源渠道入手,立足企业需求,以项目目标为基点,已开展多项建圈强链服务活动,收获颇丰。
据悉,成都市肿瘤康复协会通过对创新型企业的核心技术和产品进行评估,确定了转化成果,对接相应的资源,帮助其实现经济效益。目前,项目组已完成多家优势创新型中小企业的对接工作,其中包括具有核心自主知识产权的民营医疗机构、生物科技公司以及中药投资企业和大健康服务企业。项目专家团队甄选出了创新中药产品抗肿瘤中药院内制剂、非遗传承中医药古方、纯中药提取制剂用于镇痛贴剂以及抗肿瘤中药提取物组合特医食品,已超额完成了中医药成果项目计划。更进一步,为了加快实现成果转化获得经济效益,项目组与专注于中药的投资机构进行对接,为企业提供资金支持,助力企业快速实现成果转化。
2023年9月,组织优秀抗肿瘤中药新药研发企业参与了四川省经济和信息化厅主办的“创客中国、创业天府”活动,展示了项目“基于系统性仿生内控方案的肿瘤缓和治疗制剂的开发”。通过项目的讲解和展示,旨在让更多投资机构了解到优秀项目,促进合作的达成。
2023年10月,抗肿瘤中药新药成果转化建圈强链项目组通过前期的沟通和资源搭建,成功促成两家机构的达成合作意向,将在其服务平台上定向采购中药产品,并进行转化,直接产生经济效益。
在青羊区市政府的大力支持下,计划在今年年底前在青羊区落地新型医疗综合体及产业孵化平台。该项目总投资2亿元,旨在搭建基于现代中药的肿瘤诊疗与康复健康产业融合平台,实现产学研用一体化。同时,在药物研发、人工智能等领域科研和转化水平方面,力争达到国内领先水平。项目的落地不仅将推动我市中医药产业更上台阶,更是服务人民健康的体现,助力打造成都市新一线城市的“亮点”名片。(完)
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【导读】化疗是临床实践中癌症的常规治疗方法之一。然而,给药效率差、全身毒性和治疗期间缺乏药代动力学监测,是当前化疗的关键局限性。在这项研究中,团队报道了一种利用光纤内窥镜治疗探针的全新抗肿瘤药物递送策略。
2024年9月3日,暨南大学光子技术研究院院长关柏鸥团队在期刊《Light: Science & Applications volume》上发表了题为“Fiber-optic drug delivery strategy for synergistic cancer photothermal-chemotherapy”的研究论文。在这项研究中,纤化疗策略结合了精确的药物递送、药物释放的精确可控性、高药物渗透性和肿瘤保留率、低脱靶率,以及实时药物释放和温度反馈,执行简单而精确的光热化疗途径。不仅如此,团队所提出的策略具有巨大的前景,可以为抗肿瘤药物的高效评估和筛选,提供一个性的按需给药平台。
癌症是由细胞的病理生理学改变引起的,是全世界最致命的疾病之一。2020年记录的癌症新发病例超过1,930万例,死亡人数超过1,000万例。根据美国癌症研究协会(AACR)的报告,到2030年,癌症新发病例和1,620万死亡人数,将分别达到2,800万和1,620万。肿瘤切除术、放疗和化疗,是标准护理的主要计划。与其他同类药物相比,化疗只是通过静脉注射或口服将治疗剂输送到肿瘤,具有无/微创和无电离辐射等优点。在这方面,药物在肿瘤病灶中的高度积累,对于提高治疗的有效性和安全性至关重要。然而,化疗药物的常规使用的被动血管或胃肠道递送通,常面临药物蓄积率低的挑战(给药总剂量的1%可以到达肿瘤)。大量的解离药物,不可避免地会损害循环系统介导的正常组织和器官,导致严重的副作用,如心脏毒性、肾毒性、肝毒性或肺纤维化。因此,递送效率差,会显著影响药物治疗的有效性,甚至影响药物评价的准确性。
肿瘤靶向控释药物,是提高递送效率的可行途径。它依靠反应性纳米载体,将药物加载和引导至肿瘤,然后在PH值、酶、氧化还原、温度、电磁场、光和等刺激下解锁它们。特别是,由于激光辐射出色的时空可控性和非侵入性,光热介导的药物激活是一种很有前途的靶向释放方案。光热效应导致局部热疗引起的肿瘤立即减瘤,这也可以通过重塑肿瘤微环境(TME)来提高化疗药物的有效性,如血流、血管通透性、细胞外PH值、间质液压力,促进与化疗联合使用,以增强抗肿瘤效果。无论在药物研究和临床应用中,外部光辐射的组织穿透性有限,药物保留费时且不足,以及缺乏原位药物释放监测,都阻碍了当前的光热化疗技术。一些药物输送系统已经利用光纤,来解决上述问题。然而,缺乏实时传感功能和协同处理。
在此,团队提出了一种多功能的光纤药物递送和控释系统,以实现癌症的高效光热化疗。光纤除了将光子输送到肿瘤深部病灶外,还可以加载光热增敏剂和化疗药物,并通过介入方法,精确引导它们靶向肿瘤。具体来说,微创光纤光热疗法可以增强肿瘤的血管通透性并调节TME,使药物充分渗透到整个肿瘤中。此外,包裹药物的熔化琼脂糖水凝胶颗粒,可以更长时间地对接在肿瘤上,并继续利用Dox破坏肿瘤细胞,这与经导管动脉化疗栓塞术(TACE)具有相似的效果,但具有更优的药物释放率。体外和体内实验结果,都证实了光纤药物递送探针的显著功效。异种移植物的HepG2肿瘤只需使用一个光纤探针,即可通过一次持续10分钟的治疗完成根除。使用琼脂糖材料和Dox,它们都获得了美国食品和药品监督管理局(FDA)的批准,以及被笼在纤维芯中,并在处理后与纤维一起取出的光热敏化剂,充分保证了这种新方法的生物安全性。治疗后药物生物分布的结果,进一步揭示了所提出的药物递送策略的高肿瘤靶向效率,没有证据表明其影响正常组织和器官。这些优势使该技术超越了治疗探针,为新型抗癌药物的研发提供了高效且兼容的药物筛选和评估策略,甚至重新评估由于全身毒性而被排除的药物。
+L+D组在72小时的增殖降低到18%,空白组(256%) 和+L-D(228%)组之间的统计差异,证明了通过成功的Dox释放,对癌细胞增殖的抑制。结晶紫试验(活细胞吸收染料并被染色)也证实了这种效果。+L+D和D组的浅紫色甚至透明紫色,显示出消除癌细胞的能力。
研究结果表明,光热化疗策略具有优异的肿瘤治疗效果。平均肿瘤体积为1,333mm3+L-Dox组在第30天,同时达到2,000毫米。对于第27天的Blank组和-L+Dox组,推断纤维PTT可以抑制肿瘤生长,但由于加热范围不足,结果有限。当肿瘤达到2,000mm时,处死小鼠肿瘤,从而获得Kaplan-Meier生存曲线天,没有明显的复发,比所有其他组长得多(空白对照:30天;-L+Dox:36天;+L-Dox:42 天)。此外,+L+D组小鼠的平均体重保持在约19g,与其他组相比没有显著差异。体重减轻是化疗的显著副作用之一。然而,在团队的实验中,稳步增加的体重曲线表明,拟议的光热化疗没有诱导急性副作用。治疗后,焦痂出现在肿瘤病灶处,导致+L+D、+L-D和+Dox组平均肿瘤体积假性增加。+L+D组病灶在21天内恢复,由于Dox释放缓慢介导的持续抗肿瘤作用,比+L-D组长。结果,+L+D组的肿瘤被完全切除。
光热疗法不仅仅是一种直接的抗癌方案,还可以增加肿瘤的血管通透性并调节肿瘤微环境,以促进癌细胞在整个肿瘤中对药物的摄取,从而提高肿瘤清除的效率。此外,与传统的基于光加热的疗法不同,利用外部激光辐射损害了激光功率的利用和肿瘤根除的完整性,拟议的药物递送利用了光纤介导病灶内加热途径。这种内部光热效应,产生了一种新探索的“中央到外围”药物渗透机制,以进一步增强Dox的通透性和保留性,以清除整个肿瘤。与常用的药物送样方法(如静脉和肿瘤内注射、口服给药)相比,光纤药物输送策略可以大大提高肿瘤内药物的浓度、渗透性和滞留性,而不受药物复杂性、溶解度和器官毒性的影响。拟议的光纤药物递送策略,有望提供一种高性能的协同疗法来对抗癌症。上述优点使该技术超越了简单的治疗探针,作为一个高效、多功能的药物筛选和评价平台,它聚集了高靶向递送率、准确可激活的药物释放、增强的渗透性和保留性,以及剂量和温度监测,可用于新型抗癌药物的研发。
未来的研究将集中在:(1)在纤维探针中增加癌症诊断;(2)提高传感器的灵敏度并增加传感参数,以进一步可视化治疗中肿瘤的状况。在随后的研究中,将应用更多创新概念,例如TFBG;(3)在不同动物模型中对更多种类的抗癌药物进行测试,以作广泛比较,以建立评价标准;(4)利用光纤器件的抗电磁和紧凑性,将该技术从实验室推向临床医学。在这方面,光纤药物递送探针与当前的诊断和微创治疗技术自然兼容。例如,磁共振和超声成像可以为光纤探头提供导航,并辅助药物释放监测;光纤探针还可以通过介入手术的辅助,通过血管介入导管和经皮介入管心针的引导,打入超过其本身的重量。
从更广泛的角度来看,在制药领域,只有不到10%的候选药物,会在临床试验后获得批准。失败的候选药物,很大一部分是由于全身递送引发的无法控制的毒性。此外,不同动物模型下,药物特性的分子大小、溶解性、肿瘤靶向能力和代谢等差异,可能增加药物疗效客观评价的难度。这些障碍严重阻碍了当前新型抗癌药物的研发步骤。如果通过保证药物精确靶向病灶,而不在整个身体循环中,可以显著改善递送效率、全身毒性和药代动力学管理,那会怎样?大量死药可能会被召回,药物调查员将获得很大的勇气,采用新的化学技术,甚至通过光纤药物输送,进行药物开发的AI设计。
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肠纤维化通常是慢性炎症的结果,是炎症性肠病(IBD)的常见并发症,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。在过去几年中,在发病机制方面取得了重大进展,肠纤维化的诊断和处理。特别令人感兴趣的是炎症、肠道纤维化过程背后的独立机制、遗传和环境风险因素(如微生物群的作用),以及研究肠道纤维化的新的体外和体内系统的产生。在预测或检测肠纤维化的生物标志物领域也做了大量工作,包括新的横断面成像技术。与此同时,研究人员正在着手开发和验证临床试验终点和方案,以测试新的抗纤维化药物,尽管目前还没有抗纤维化疗法。本综述介绍了最近发现的这种严重IBD相关并发症的致病机制的最新进展,重点介绍了抗纤维化治疗的可能靶点、管理策略以及可能预测纤维化进展或治疗反应的因素。
肠纤维化以肠壁间充质来源的活化细胞过度沉积细胞外基质(ECM)成分为特征,是几种胃肠道疾病的基础,尤其是炎症性肠病(IBD)(即克罗恩病和溃疡性结肠炎)。虽然纤维化在其他器官中的后果已被充分证明,但这种现象尚未在肠道中得到彻底的研究,因为肠道纤维化才刚刚开始引起人们的兴趣。在过去,IBD相关纤维化一直被认为是一个不可逆的过程,导致管腔持续狭窄。然而,这一概念已迅速改变。值得注意的是,抗炎药不能预防、减轻或治疗IBD中的纤维化,这表明炎症独立机制可能控制肠道中的纤维化。尽管IBD的治疗在过去二十年中取得了进展,但肠狭窄的发生率并未发生实质性变化。缺乏数据仍然阻碍了对IBD相关纤维化的理解,尽管已经观察到该领域的一些进展迹象,但还没有标准化的评分系统可以帮助临床医生处理这种情况,也没有特定的抗纤维化治疗。然而,导致纤维化过程的分子和细胞机制开始被揭示,以及预防、诊断、管理和治疗IBD相关并发症的新方法。本文综述了克罗恩病和溃疡性结肠炎纤维化的细胞和分子机制的研究进展。IBD相关纤维化的诊断、治疗和可能的治疗方法的最新知识,包括未来的治疗和目前在这方面的临床研究,也进行了讨论。
50%以上的克罗恩病患者由于纤维狭窄而出现贯穿性或狭窄的病程,这损害了他们的生活质量,大多数情况下需要手术干预。另一项研究表明,绝大多数患者最初表现为单纯的跨壁炎症,但在诊断后10年内,超过70%的患者会出现狭窄或穿孔并发症。在一项基于人群的纵向队列研究中,克罗恩病狭窄的概率在90天时为~5%,1年时为7.2%,5年时为12.4%,10年时为15.2%,20年时为21.6%。超过三分之一的克罗恩病患者肠腔变窄和梗阻需接受外科干预。然而,手术似乎既不能防止疾病复发,也不能防止纤维化。
克罗恩病患者狭窄的组织学特征是,由于间充质细胞的增殖,粘膜肌层和固有肌层增厚。这种增殖可归因于多种机制,其中以下四种机制被认为是最重要的:现有局部成纤维细胞的增殖;诱导上皮细胞向间充质细胞转化;骨髓源性纤维细胞的募集和分化;粘膜下层的内皮细胞向间充质细胞转化。纤维组织替代健康的粘膜下细胞间隔导致整个粘膜下区域收缩。这一过程不仅会导致粘膜下过度纤维化,还会导致粘膜肌层增生,粘膜肌层变得如此厚实以至于破坏所有粘膜下层。粘膜下层的体积和密度均增加,I、III和V型胶原的大量沉积集中在粘膜肌层边缘的活化间充质细胞胰岛周围。在这种情况下,平滑肌增生或肥大(而非纤维化)是肠壁厚度增加的主要原因。克罗恩病患者回肠狭窄的肠壁增厚也可能包括肥厚的神经,以及粘膜下动脉和静脉的纤维肌肉增生和沿反肠系膜边界延伸的脂肪沉积;然而,这些特征不被认为是肠道纤维化的诊断标志。
克罗恩病可影响胃肠道的任何部位,但主要涉及回肠和结肠。狭窄性克罗恩病的临床症状,如腹胀、痉挛、恶心、呕吐和腹痛,与横断面成像或内镜检查中狭窄的存在或严重程度无关。此外,纤维性狭窄可能存在很长一段时间,没有或仅有轻微症状,约20%患有小肠狭窄的克罗恩病患者无症状。
从临床角度来看,克罗恩病患者的纤维狭窄性狭窄必须与炎症依赖性肠壁增厚区分开来;这两个特征可能同时存在,鉴于纤维化遵循炎症的分布和部位,因此很难区分这两个特征。克罗恩病初期的疾病部位可能是决定纤维形成的基础;例如,瘘管和狭窄最常见于小肠,而结肠疾病倾向于保持炎症。区分炎症性和纤维化狭窄的能力对于这些患者的最佳临床治疗至关重要。涉及弹性成像和先进MRI技术(如扩散加权成像和磁化转移序列)的横断面模式提供了有趣的发现,尽管没有完全纳入常规实践,这些技术有望比以前的方法更客观地评估狭窄。重要的是,随着纤维狭窄及其公认的临床表现的新的通用和功能性定义的出现,目前对狭窄性克罗恩病流行病学的理解可能会发生巨大变化。
纤维化是一个系统性病理生理过程,其特征是肠壁层ECM和细胞成分的改变。尤其是,纤维化被定义为富含胶原蛋白的ECM过度积聚和间充质样细胞(主要在粘膜下层)数量的局部增加。这一过程已在所有器官中得到描述,包括肝脏、肺、肾和肠。
炎症和纤维化之间的关系已经讨论了几十年。传统观点的基础是纤维化是由炎症引发的一种缓慢且不可逆的机制。在生理条件下,急性炎症通常伴随着组织修复和功能恢复的愈合,伤口愈合过程被认为是克服组织损伤和丢失的自我限制机制。相反,在病理条件下,纤维化过程是由重复性或持续性组织损伤造成的,以前认为这会导致无法实现结构和功能性组织修复。然而,尽管炎症可以触发纤维生成,但似乎对其进展影响不大。因此,一些研究人员认为纤维化不是一个被动的过程,而是一种主动、独立和自我维持的状态。此外,肠纤维化的多方面性质,包括炎症和非炎症途径,可以解释大多数IBD纤维化患者的抗炎治疗无效。除炎症刺激外,其他独立的细胞或分子因素可能会导致纤维化,从而产生一种针对胃肠道的异质性情况,使该部位的纤维化疾病比其他部位的纤维化疾病复杂得多。
胃肠道纤维化可能由多个细胞室驱动,其中肌成纤维细胞是关键角色。顾名思义,肌成纤维细胞具有介于平滑肌细胞和成纤维细胞之间的中间表型,具有收缩和迁移能力,以及分泌ECM蛋白和生长因子的能力。长期暴露于炎症刺激后,常驻肌成纤维细胞转换为激活状态,由来自免疫和非免疫细胞的自分泌和旁分泌可溶性因子梯度控制,如PDGFA、PDGFB、TGFβ1、IGF-I和EGF。活化的肌成纤维细胞向损伤部位的迁移也涉及ECM成分或粘附分子,如纤维连接蛋白和N-钙粘蛋白。在纤维化过程中,其他激活的肌成纤维细胞群可来自间充质细胞室,包括成纤维细胞、星状细胞、纤维细胞和骨髓来源的干细胞。有趣的是,成肌细胞在纤维化过程中也将其代谢从氧化磷酸化转变为糖酵解,从而产生诱导肌成纤维细胞分化所需的能量。
肌成纤维细胞也被病原体相关分子模式(来源于微生物)激活,病原体相关分子模式与模式识别受体(如Toll样受体)相互作用,损伤相关分子模式来源于损伤细胞,包括游离核酸(DNA和RNA)、ATP、微泡和ECM成分片段。在TLR中,TLR4已被确定为肠道慢性炎症和纤维化的重要介质,可影响肌成纤维细胞活性。
然而,肌成纤维细胞和间充质细胞并不是参与肠纤维化的唯一细胞类型。有趣的是,非间充质细胞,如经历了内皮细胞或上皮-间充质转化的内皮细胞和上皮细胞,也参与了纤维化过程中的ECM沉积。此外,终末细胞已被确定为间质组织中一种独特的细胞类型。与肌纤维母细胞不同,在克罗恩病和溃疡性结肠炎的纤维化重塑过程中,有报道称终末细胞的严重损伤和数量减少。终末细胞主要参与许多器官间质室中细胞内信号的协调,一些证据表明,这些细胞可能阻止免疫细胞和成纤维细胞的异常激活,并减弱纤维化过程中ECM组织的改变。
先天性淋巴细胞(ILC)是最近发现的一种白细胞亚群,是细胞因子的主要来源,其细胞因子谱与辅助性T细胞相似,可能是参与纤维形成的另一种细胞类型。例如,产生IL-5和IL-13的第2组IL-C可导致肺胶原过度沉积,肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中这些细胞的数量增加,表明第2组IL-C在纤维化重塑中起作用。相反,在右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠模型中,第2组ILC通过双调蛋白促进组织修复。此外,IL-17A受体和IL-17A受体(ROR-44)通过视网膜纤维化(ROR-a)途径表达。
纤维生成和免疫反应之间的交叉涉及免疫细胞和信号通路的复杂网络。例如,尽管交替激活的M2a巨噬细胞通过STAT6发出信号并产生关键的促纤维化因子,但失活或调节的M2c巨噬细胞具有抗纤维化作用,可导致肌成纤维细胞失活,并抑制经典激活的M1和M2a巨噬细胞。辅助性T细胞2(TH2)与辅助性T细胞17(TH17)免疫反应一样,具有潜在的纤维化作用。相比之下,TH1介导的免疫反应可能具有抗纤维化活性。T调节( T reg )细胞在纤维形成中的作用尚不清楚,但它们可能抑制 T H 17驱动和 T H 2 驱动的纤维形成。
致肠纤维化的分子机制非常复杂,包括通过激活的间充质细胞以及细胞因子、趋化因子和其他分子驱动富含胶原蛋白的ECM沉积增加的信号,这协调了与肠纤维化相关的促炎症肠道环境。
在生理条件下,ECM元素的降解主要受抗炎基质金属蛋白酶(MMP)之间的精细平衡控制,如MMP2、MMP10和MT1-MMP,促炎性基质金属蛋白酶,如MMP1、MMP13、MMP9、MMP3和MMP12和各种金属蛋白酶组织(TIMPs)。这种平衡在肠纤维症中失调。事实上,浸润性CCR2+单核细胞及其纤维细胞子代通过增加TIMP1的产生抑制胶原降解,从而促进结肠纤维化。在体外研究中,成纤维细胞活化蛋白(FAP)通过控制ECM沉积参与纤维化过程。FAP的抑制降低了I型胶原和TIMP1的产生,这表明靶向FAP可以恢复狭窄克罗恩病患者纤维狭窄病变组织中的ECM稳态。纤溶酶原激活物-1(PAI-1)可在纤维化疾病发病期间阻止ECM的酶降解,促进2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠肠纤维化。在该小鼠模型中,口服PAI-1可上调MMP9水平并减少胶原积累,导致纤维生成的减弱。
一个已知的促进胶原沉积的因素是钙黏蛋白-11(由CDH11编码),一种成纤维细胞衍生的蛋白质。克罗恩病患者成纤维细胞中CDH11的敲除降低了胶原合成,并干扰了RhoA–Rho激酶(ROCK)-TGFβ信号传导轴。此外,在小鼠中敲除Cdh11在很大程度上保护了这些动物免受肠纤维化的影响,从而突出了这种蛋白作为一种可能的治疗靶点。另一项研究发现,人类肠道肌成纤维细胞的纤维连接蛋白和胶原沉积是由MyD88介导的,以响应细菌成分的刺激,这表明肠道微生物群与肠道纤维化之间存在微妙的联系(本文稍后讨论)。
瞬时受体电位(TRP)通道与各种器官的纤维增生性疾病有关,包括内脏。例如,TRP阳离子通道亚家族A成员1(TRPA1)在克罗恩病患者的肠肌成纤维细胞和狭窄组织样本中高度表达,在小鼠的结肠炎和纤维化发展中发挥作用。具体而言,与野生型对照组相比,TNBS诱导的慢性结肠炎Trpa1–/–小鼠的炎症和纤维化程度和严重程度增加。在克罗恩病患者的组织样本中,与健康组织中的表达水平相比,狭窄肠区的TRPA1表达水平显著增加。此外,表达TRPA1和SERPINH1(编码47kDa热休克蛋白)的细胞在克罗恩病患者和TNBS治疗的小鼠的狭窄肠组织中积聚,表明TRPA1可防止肠纤维化。
细胞传感器也与肠纤维化有关。例如,在克罗恩病患者中观察到GPR68(编码质子感应卵巢癌G蛋白偶联受体(OGR1))的表达与促纤维化细胞因子和促胶原分子水平之间存在正相关。动物研究表明OGR1在纤维化发展中起作用,这表明该蛋白是IBD纤维化的潜在治疗靶点。穿透性克罗恩病患者也表现出WNT家族成员2B(WNT2b)活性增加。WNT2b与活化frizzled-4(FZD4)的相互作用诱导体外上皮-间质转化,突出了促进克罗恩病相关纤维化的另一个信号轴。
如前所述,细胞因子已被确认为肠内纤维生成的驱动因素,并在其他地方得到广泛综述。然而,值得一提的是,新发现的细胞因子参与了肠纤维化过程。IL-1家族成员IL-36α、IL-36β和IL-36γ已被确定为肠成纤维细胞的有效激活剂,可促进粘膜愈合。IL-33是IL-1家族的另一成员,与各种器官的纤维化以及实验诱导的肠纤维化有关,这表明该细胞因子作为一种新的治疗靶点发挥作用。此外上皮细胞释放的IL-33与复杂的纤维狭窄性疾病有关。IL-23和IL-17也被认为在促进肠纤维化中起中心作用。事实上,在小鼠中,抑制IL-23和IL-17可减轻TNBS诱导的肠纤维化。此外,与来自同一个体的非狭窄区域和来自对照个体的健康肠道样本相比,在克罗恩病狭窄的外科样本中发现IL-17a过度表达。
其他几种内源性分子具有促纤维化活性,其中TGFβ是最重要的。TGFβ在肠道纤维化中的作用已被广泛综述。Ro60是一种环状RNA结合蛋白,在RNA质量控制中发挥作用,可降低IBD患者促炎细胞因子(包括TNF)的水平。在小鼠中,Ro60的过度表达减弱了DSS诱导的结肠炎的严重程度,并降低了αSMA和I型胶原的水平。这些发现证实Ro60具有抗炎和抗纤维化特性。最后,琥珀酸盐(三羧酸循环的中间产物)及其受体G蛋白偶联受体91(GPR91,由SUCNR1编码)在克罗恩病患者的肠外科标本和成纤维细胞中高度表达;此外,琥珀酸和GPR91蛋白与CD86+、CD206+和αSMA+细胞共定位。值得注意的是,Sucnr1在小鼠中的缺失对TNBS诱导的急性结肠炎和结肠组织异位移植诱导的肠纤维化具有保护作用,这表明琥珀酸-GPR91信号可能在调节肠纤维化中发挥作用。
这些新确定的因子,如图1所示,已被确定为IBD相关纤维化体外和体内实验模型的潜在治疗靶点。在这些模型中,它们的抗纤维化活性似乎主要取决于减少活化ECM产生细胞的数量或降低其促纤维化作用(增殖、运动、收缩和ECM沉积),诱导ECM产生细胞凋亡和ECM降解。然而,由于大多数这些效应仅在实验系统中进行了研究,它们在IBD患者纤维化治疗中的疗效仍需验证。
肠道微生物群(包括细菌、病毒、古菌、原生菌和酵母菌)已在肠道相关疾病(包括IBD)中得到彻底研究。许多报告建议肠道定植者在健康和疾病中发挥有害或保护作用。肠道微生物群可以以不同的方式影响宿主,从影响宿主的代谢到触发免疫反应——IBD全面研究了这一事件。
肠道微生物群也与IBD相关的纤维化有关(图2);两项研究报告,克罗恩病患者体内高水平的抗菌抗体与狭窄的发生率增加有关。在与肠道细菌多样性显著降低相关的辐射诱导肠道损伤小鼠模型中,抗生素混合物预处理可有效降低肠道脂多糖含量,抑制肠内TLR4–MyD88–NF-κB信号通路,并下调TGFβ1水平,磷酸化SMAD3和αSMA蛋白,导致炎症减轻和肠纤维化的预防。这一发现支持了微生物群诱导的炎症与肠纤维化发展之间的实质性联系。一项研究也强调了微生物群、肠道炎症和纤维化过程之间的直接联系,该研究中,粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)输送的耶尔森那巴汀(一种在致病菌耶尔森氏菌鼠疫菌途径中发现的铁载体)促进了 Il10−/− 小鼠的结肠炎易感。AIEC本身也在这些小鼠中诱导了活跃的TH17反应,这与增加跨壁炎症和纤维化有关。类似地,AIEC的LF82菌株加剧DSS治疗小鼠的纤维化,并增强编码促炎细胞因子和趋化因子的基因的表达,以及炎性细胞进入肠道的募集。LF82还增强了肠内TGFβ1刺激的上皮-间质转化和肌成纤维细胞激活。
在另一项研究中,暴露于各种细菌成分的人肠肌成纤维细胞选择性地对鞭毛蛋白产生反应,并增强ECM蛋白的产生,这表明特定的微生物群衍生分子可以影响成纤维细胞的转录状态,并且可以合理地预期会导致肠纤维化。共生微生物还可调节肠道嗜酸性粒细胞的频率和功能,最终影响组织修复。具体而言,在对小鼠粘膜组织的分析中,与无特定病原体对照小鼠相比,嗜酸性粒细胞缺陷小鼠(尤其是在无菌条件下饲养的小鼠)的粘膜下层胶原密度增加。
克罗恩病患者TL1A(一种由免疫细胞和非免疫细胞表达的TNF家族成员,可对微生物产生反应)的某些变体水平较高,其发生狭窄的风险增加,并且这种蛋白的高水平也与小鼠中的肠纤维化有关。与这一发现一致,同一作者证明TL1A介导的肠道纤维化和成纤维细胞活化依赖于特定的微生物种群。然而,微生物群的某些成分可能是有益的。例如,嗜酸乳杆菌降低了结肠炎相关纤维化实验模型中αSMA和I型胶原沉积的水平。此外,cathelicidin是一种具有抗炎作用的内源性抗菌肽,通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)依赖信号减少TGFβ1、IGF-I和胶原的产生,从而预防实验性肠纤维化。总之,有效的证据一致认为肠道微生物群与肠纤维化的发生有关。然而,迫切需要使用下一代测序方法进行未来的研究,以进一步解剖和探索肠道微生物群是否能触发纤维化。
图1. 参与肠纤维化发病机制的分子和细胞成分。 导致肠道纤维化的分子环境包括多种因素,这些因素的上调或下调可能促进胶原的过度沉积和活化肌成纤维细胞的过度增殖。CCR2,C-C趋化因子受体2型;CDH,钙粘蛋白;胶原蛋白;细胞外基质;表皮生长因子;EMT向间充质转化;成纤维细胞活化蛋白;FZD4,frizzled-4;GPR,G蛋白偶联受体;胰岛素样生长因子;间充质干细胞;基质金属蛋白酶;Ro60,环状RNA结合蛋白;纤溶酶原激活物;血小板衍生生长因子;平滑肌肌动蛋白;琥珀酸受体;转化生长因子β,转化生长因子-β;金属蛋白酶组织TIMP;瞬时受体电位通道A。
图2. 导致肠纤维化的微生物成分。 Cathelicidin是一种具有抗炎作用的内源性抗菌肽,通过丝裂原激活的蛋白激酶依赖性信号减少转化生长因子-β1(TGFβ1)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胶原的产生,从而预防实验性肠纤维化。在结肠炎相关纤维化的实验模型中,粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)促进纤维化,而嗜酸乳杆菌降低α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)和I型胶原沉积水平。CD8+T细胞增加盲肠细菌负荷,同时增加野生型小鼠的胶原和纤维化。细菌上调肠内Toll样受体4(TLR4)-差异化初级反应蛋白(MyD88)-活化B细胞(NF-κB)信号通路的核因子κ-轻链增强子,并下调TGFβ1、磷酸化小母亲对十五瘫同系物3(SMAD3)和αSMA蛋白水平,导致炎症减轻和肠纤维化的预防。对鞭毛蛋白(一种细菌成分)产生反应的肌成纤维细胞会增加细胞外基质(ECM)的沉积。肿瘤坏死因子样细胞因子A(TL1A)介导的肠纤维化和成纤维细胞活化依赖于特定的微生物种群。TH17,T辅助17。
当肠梗阻、进行性餐后腹痛、恶心、呕吐和体重减轻等特定IBD症状明显时,患者通常被诊断为狭窄。事实上,根据2016年欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)的共识声明,狭窄的特点是管腔持续狭窄,可导致阻塞症状。但是,文献显示,狭窄的定义存在很大的异质性,没有有效的标准。必须考虑的一个重要问题是,不同程度的炎症和纤维性病变可共存于同一纤维性病变中,这可能会影响每位患者所需的治疗。不幸的是,内镜检查粘膜不足以准确诊断狭窄,因为它无法区分炎症和纤维化;事实上,结肠镜检查可以检测管腔狭窄,但不能显示粘膜下的层。
横断面成像技术,如经腹部超声、CT、MRI和无创多光谱光声断层成像(MSOT),能够研究整个肠壁的跨壁和跨膜特征。研究使用这些成像技术来评估狭窄的三个核心特征的不同组合:烯醇前扩张、壁增厚和管腔狭窄。然而,每位研究者根据这些特征中的一个、两个或全部三个以及它们的组合,应用不同的狭窄诊断标准。这种异质性不能进行明确诊断。除了无法区分炎症和纤维化外,还必须考虑横断面成像的其他主要局限性,例如使用炎症和纤维化主观评分系统得出的方法异质性,不同的成像方案和缺乏明确的狭窄定义成像指南。
腹部放射学学会(SAR)发表了关于评估、解释和使用CT小肠造影术和磁共振小肠造影术(MRE)治疗小腹克罗恩病患者的一致建议。此外,一个多学科专家小组——克罗恩病抗纤维化狭窄治疗(CONSTRINCT)小组——已经成立,以标准化克罗恩病抗纤维化治疗的定义、诊断和治疗目标(BOX1;表1)。construct小组成员发现,横断面成像或回肠镜检查单独用于诊断小肠狭窄是合适的,而症状单独用于此目的是不合适的。该组还认为MRE是首选的诊断方式(敏感性55-100%;特异性91-100%)。这种一致的建议需要通过比较不同的横截面成像模式进行进一步验证。值得注意的是,在一项这样的对比研究中,结肠镜和MRE的结合比单独的结肠镜对临床决策更有用,支持不同成像技术的结合以提高狭窄诊断。
克罗恩病的狭窄成功治疗 定义为以下三个方面中至少两个方面的改善:临床症状、内窥镜特征(即通过内窥镜的能力)和放射学特征。
为了改善狭窄性克罗恩病的诊断、和特征,横断面成像应伴有根据标准化指南评分的组织病理学分析。考虑到这一点,狭窄治疗和抗纤维化研究(STAR)联合会对所有已发表的小肠克罗恩病组织学评分系统进行了系统回顾,目的是为克罗恩病相关小肠狭窄制定一个经过充分验证的组织学指数。不幸的是,现有组织学评分系统的高度异质性以及缺乏适当的验证研究,阻碍了可靠组织学指标的发展。然而,作者提出了一种理想的方法(图3),它可能支持狭窄诊断一旦项目定义已由专家病理学家根据兰德公司-加州大学洛杉矶分校适当方法标准化。
仅包括面板得分中值四分位数范围在7到9之间的适当定义。aCT、MRI或超声检查。b相对于相邻正常肠袢(即适当扩张的肠袢)进行测量。
图3. 克罗恩病组织病理学评分的可能方法。 1.目前尚不清楚克罗恩病肠壁层纤维形成的顺序;因此,所有壁画层都应单独评估。检查应评估不同壁层的炎症程度和各种组织病理学成分,包括粘膜肌层的肥大和/或增生和纤维化以及粘膜下层的纤维化和肌层化。2.每个壁层应采用四级评分系统(如无、轻度、中度、重度),即粘膜、粘膜肌层、粘膜下层、固有肌层和浆膜下。3.最后,最好确定是应用这些层的聚合评分还是单独评分。
肠纤维化(尤其是肠狭窄)的治疗可能包括内科、内镜和外科治疗,并在很大程度上取决于纤维化的程度、组织定位和原因。根据系统回顾的结果,到目前为止,没有临床可用的治疗方法能够针对肠道纤维化,也没有内镜下病变内治疗显示出预防手术或内镜球囊扩张(EBD)需要的有益效果;因此,预防仍然是避免或至少减少纤维化相关并发症的最佳方法。
关于症状性梗阻患者是否需要手术或是否应该继续接受治疗的临床决定是困难的,通常需要多学科团队的评估。针对克罗恩病患者的小肠和回肠狭窄提出了一种护理算法。在通过超声、CT或MRE等横断面成像技术确定狭窄特征后,首先要考虑的是药物治疗。如果亚急性炎症得到确认,医生应首先尝试抗炎治疗,这可能会减少肠壁水肿和厚度,随后缓解梗阻症状。
用于治疗IBD的标准药物,例如水杨酸盐、抗生素、类固醇和免疫抑制化合物,可减轻炎症症状,但不能改善纤维狭窄性梗阻。另一方面,生物疗法,如抗肿瘤坏死因子药物,显示出更有希望但相互矛盾的结果。事实上,抗肿瘤坏死因子药物诱导的溃疡愈合的快速性引起了关注,这实际上可能促进狭窄的形成。
然而,来自超声研究、克罗恩治疗资源、评估和评估工具(TREAT)登记册和随机对照临床试验的数据并不支持这一观点。此外,一项前瞻性多中心观察队列研究(CREOLE)表明,大约三分之二的克罗恩病和症状性小肠狭窄患者对阿达木单抗有反应,该反应表现为克罗恩病活动指数(CDAI)的降低,克罗恩病梗阻评分(CDOS)和C反应蛋白水平。另一项临床研究表明,阿达木单抗和英夫利昔单抗在狭窄性克罗恩病患者中总体上是安全的,使用这些药物治疗可以减少长期手术的需要。然而,接受生物疗法的患者发生狭窄的长期结果尚不清楚。
IBD相关纤维化治疗的未来可能还在于再生医学和多价、有效的组织修复细胞疗法的使用。例如,各种研究在瘘管性克罗恩病患者中测试了间充质干细胞(MSCs)——从造血和非造血来源(例如胎盘、脐血、骨髓和脂肪组织)获得的多能细胞,这与纤维化和脓肿的发展有关。在II期试验中,80%接受骨髓间充质干细胞移植的患者在1年后瘘完全闭合,75%的患者在2年后瘘完全闭合。这些结果表明,在MSC移植后,异常的纤维化组织可能被重塑,这一想法为抗纤维化治疗提供了新的视野。没有其他抗纤维化药物被批准用于克罗恩病,部分原因是缺乏标准化的定义、诊断技术和有效的治疗终点。以及缩窄组对小肠狭窄的诊断和治疗的一致定义(BOX1;表1),国际炎症性肠病研究组织(IOIBD)的专家成员提出了13个额外的治疗终点定义,用于克罗恩病抗纤维化药物的开发,预计这将减少结果报告的异质性,增加临床研究对多个利益相关者的相关性,并告知监管政策的演变(BOX2)。本综述下文讨论了评估克罗恩病患者潜在抗纤维化疗法疗效的实验研究,以提供该临床领域最新技术的广阔视野。
3.持续的临床效益,定义为日常生活中无额外治疗且几乎无症状,或社会功能良好的额外治疗(手术除外)
4.治疗失败,定义为任何克罗恩病相关手术,或住院治疗,或穿透性并发症,或需要或生物药物治疗
5.放射学缓解,定义为肠壁厚度减少(3mm)、肠扩张减少(直径25mm)和肠壁温度降低(直径10mm)
9.深度缓解,定义为粘膜完全愈合和临床或生化缓解(定义为aHarvey–Bradshaw指数评分)≤5有无C反应蛋白水平≤5mg/l或粪便钙卫蛋白水平50µg/mg)
如果抗炎治疗不能成功缓解梗阻症状,或者如果此类症状在短时间内复发,则应考虑内镜治疗、狭窄成形术或肠切除。对于狭窄长度5cm且无成角和相关并发症(如瘘管、发育不良或恶性肿瘤)的患者,建议使用EBD。在下列情况下,外科治疗更为可取:狭窄长度5cm;EBD在技术上不可行;没有炎症迹象;出现并发症(包括脓肿、瘘管、发育不良或恶性肿瘤);或者狭窄位于回肠区域。一些证据表明,与单纯药物治疗相比,早期手术(不同于晚期手术)延长了临床缓解期,降低了和儿科患者再次手术的风险。然而,在过去几年中,手术切除率略有下降,腹腔镜治疗优于剖腹手术,因为其并发症发生率较低,恢复时间较快。
长度5cm且无其他并发症但不适合EBD的狭窄患者可考虑进行最小肠切除或肠纹成形术。这种外科手术(取决于狭窄的长度和部位)有助于在不切除纤维束的情况下恢复正常的肠道运输,并可能通过降低组织张力来减缓纤维化的进展。已经提出了几种类型的狭窄成形术,但在不同的术式之间未发现复发和并发症的显著差异。
在回肠末端狭窄疾病中,回肠、盲肠切除和回结肠狭窄成形术是两种有效的选择,具有相似的安全性、有效性和长期复发率。结肠狭窄患者的最佳治疗选择是EBD和节段切除。 由于可能存在恶性病变,不建议进行狭窄成形术。在这种情况下,是否进行切除或继续监测的临床决定应与患者共同作出。
在一项回顾性研究中,比较了接受EBD或回肠结肠吻合口狭窄手术的成年患者的长期结果。与EBD相比,手术切除与进一步手术的风险较低。然而,EBD可能会延长第二次手术前的时间,并且可以尝试作为疾病进展风险较低的患者的一线治疗。相反,高风险复发疾病的患者可能受益于前期手术治疗。
第一份报告描述了机器内回盲切除术结合手缝侧对侧等蠕动性狭窄成形术的应用,涉及一名患有广泛回盲克罗恩病的患者。患者于术后第6天出院,34个月时无复发,表明该方法可行,机器人入路可能有助于绕过常规腹腔镜的一些技术限制。需要进一步的研究来证明该程序的有效性和成本效益。
重要的是,在缺乏有效的抗纤维化治疗的情况下,目前的通气策略侧重于抑制炎症,以降低纤维化并发症的可能性。因此,需要新的风险分层方法来选择合适的治疗方法和个体患者的干预时机。已经描述的横截面成像技术是检测难治性纤维化和区分可能对抗炎治疗有反应的患者与可能需要手术的患者的有希望的工具。临床、内镜和环境因素,包括早期使用硫唑嘌呤、深部粘膜溃疡、诊断年龄、疾病部位(小肠或结肠)、疾病活动和吸烟,已被测试为纤维狭窄性克罗恩病的预测因子。然而,这些因素都不能可靠地预测狭窄的发展。旨在识别新的组织或血清生物标记物的其他技术(BOX3)正在迅速发展,迫切需要进行验证研究,以便在临床实践中使用。
•诊断年龄40岁、回肠位置、吸烟、深部粘膜溃疡、早期使用硫唑嘌呤、疾病活动、结肠位置(预测穿透性疾病的预测性生物标记物)
•表观遗传修饰:PTGIS、PTGDS、WNT2B细胞外基质(eCM)成分、结构和重塑蛋白的超甲基化降低
•克罗恩病患者纤维化组织中过度表达的蛋白质:软骨寡聚基质蛋白(COMP)、层粘连蛋白、1型和3型胶原、III型胶原的氨基末端前肽(PIIINP)、I型胶原的羧基末端前肽(PICP),纤维狭窄性克罗恩病患者血清和/或血浆中I型胶原C-末端肽(ITCP)生长因子上调
•血小板衍生生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人几丁质酶3样1(YKL-40)微RNA(MIR)在纤维狭窄性克罗恩病中失调
•抗大肠杆菌外膜蛋白(抗OmpC);抗海带蛋白糖类抗体(抗-L);抗几丁质碳水化合物抗体(抗-C);抗菌鞭毛蛋白CBir1抗体(抗CBir1);抗甘露糖苷糖类抗体(AMCA);抗壳聚糖IgA抗体(ACCA);抗酿酒酵母抗体(ASCA);抗昆布苷IgGantibodies(ALCA) 。
新治疗靶点的发现,加上2D和3D培养模型以及模拟人类疾病方面的特定动物模型的设计,提供了在体外和体内测试潜在抗纤维化化合物的可能性。在过去的几十年中,许多研究已经证明了不同分子、和抗体的抗纤维化作用。然而,大多数研究都是在模拟结肠炎而非克罗恩病的实验模型中进行的,到目前为止,还没有批准任何治疗肠道纤维化的方法。在此,我们讨论了一些药物,这些药物在体外和体内小鼠模型中都被证明是有效的,因此可能代表IBD有希望的抗纤维化治疗。
这类分子(也称为他汀类)抑制肝脏中胆固醇的合成,也被观察到抑制肠道纤维化。例如,辛伐他汀具有抗炎和抗纤维化的双重作用。在TNBS治疗的动物中,辛伐他汀下调TNF、结缔组织生长因子(CTGF)和TGFβ的水平,并诱导成纤维细胞和肌纤维母细胞凋亡。同样,在人肠道成纤维细胞中,辛伐他汀预处理抑制CTGF和α2 I型胶原(由COL1A2编码)、PAI-1激活和TGFβ1介导的SMAD3磷酸化。类似地,普伐他汀改善大鼠辐射诱导的肠纤维化,并阻断移植的人类纤维化组织中的Rho–CCN2–ECM级联反应。
吡非尼酮是一种具有广谱抗纤维化作用的小化合物,用于治疗各种器官的纤维化疾病。口服吡非尼酮的DSS诱导的结肠炎小鼠降低了胶原沉积,降低了Col1a2、Col3a1和TGFβ的表达。此外,吡非尼酮阻断TGFβ–SMAD–MAPK信号传导而不显示抗炎作用,并抑制成纤维细胞增殖和转分化。吡非尼酮还被证实对原代人肠道成纤维细胞具有抗增殖和抗纤维化作用,并下调TGFβ1诱导的I型胶原和MMP3的生成,这与抑制雷帕霉素敏感的mTOR–p70S6K通路有关。吡非尼酮还通过抑制TGFβ1–SMAD和PI3K–AKT信号通路,增强TGFβ1刺激的人肠道成纤维细胞的凋亡,并诱导肌成纤维细胞分化。此外,吡非尼酮可预防其他肠纤维化动物模型中的纤维化,如辐射诱导的结肠和异位肠移植诱导的纤维化。
在两种不同的肠纤维化模型中,使用MAA0825(一种ROCK)预防性治疗可抑制肌成纤维细胞的积聚和促纤维化因子的表达,并降低纤维化表型;此外,在体外狭窄性克罗恩病活检样本中,该制剂可防止促纤维化蛋白分泌。AMA0825减少TGFβ介导的MMP(MMP2、MMP3和MMP9)、α1型胶原和成纤维细胞IL-6的分泌,从而增加自噬。有趣的是,AMA0825在体内对其他ROCK表达细胞没有显示任何抗炎作用,这意味着该药物选择性地抑制纤维化过程。另一项研究表明,抑制RhoA信号阻断人结肠肌纤维母细胞中基质硬度和TGFβ诱导的纤维生成。然而,Rho激酶的主要局限性在于它们具有重要的心血管效应,因此应开发一种局部作用的非吸收制剂。
EW-7197是一种口服TGFβ1受体激酶,已证明对肝、肾和肺纤维化有治疗效果。在DSS诱导的结肠炎小鼠中,EW-7197通过降低1型胶原表达和氧化反应发挥抗纤维化分子的作用。TGFβ信号可通过侧向途径间接促进,如活性氧(ROS)诱导的途径。叔丁基对苯二酚(TBHQ)是一种已知能抑制ROS生成的食品添加剂,通过降低TNBS诱导的结肠炎小鼠和体外人类结肠成纤维细胞中的1型胶原、MMP3和αSMA水平,发挥抗纤维化作用。然而,目前还没有进一步研究这些化合物对克罗恩病或溃疡性结肠炎的疗效的试验。
IL-13是一种干扰TGFβ信号传导的特异性分子。小干扰(si)RNA介导的对IL-13产生的抑制或用IL-13受体拮抗剂治疗可抑制结肠固有层细胞分泌TGFβ。G31P是IL-8(也称为C-X-C基序趋化因子8)的拮抗剂,可防止中性粒细胞到达炎症区域。G31P的抗纤维化功效与嗜酸乳杆菌的益生菌功能相结合,已知其可改善IBD并恢复IBD相关的失调,已在DSS诱导的结肠炎小鼠中进行了试验。这些小鼠的结肠显示TGFβ、MMP9和MMP2表达减少。
已在慢性肠道炎症模型中评估了Hsp65抗原(由乳酸乳球菌菌株产生)的抗炎和抗纤维化能力。除了炎症症状减轻外,经Hsp65治疗的小鼠还表现出(促纤维化)IL-13和TGFβ水平降低,以及(调节性)IL-10浓度升高,证实了这种新抗纤维化策略的潜在有效性。同样,已经在体外和体内评估了桦木酸异羟肟酯(一种模拟缺氧的药物)的治疗效果。在TNBS诱导或DSS诱导的纤维化小鼠中,口服该药物可预防结肠炎症和纤维化,这些效应与结肠纤维化标志物(包括Col1a2和Col3a1表达以及TIMP1和αSMA水平)和炎症标志物(包括IL-1β和CCL3水平)的显著降低有关。经治疗的小鼠在上皮屏障完整性和伤口愈合方面也有改善,这为进一步的临床研究提供了坚实的理论基础。小分子BGB324可消除人结肠肌成纤维细胞中基质僵硬和TGFβ1诱导的纤维化,并阻断TGFβ1诱导的人肠道器官纤维化基因和蛋白表达。
与PPARγ(GED-0507-34)具有强亲和力的配体被证明可改善DSS处理小鼠的宏观和微观肠道损伤,并降低Acta2、COL1a1和Fn1的表达水平。此外,该药物治疗降低了纤维化特异性标记物αSMA和α2 I型胶原的水平,它们是TGFβ–SMAD途径的主要成分和IL-13。GED-0507-34的抗纤维化活性也已在体外通过降低溃疡性结肠炎患者原代成纤维细胞中TGFβ和ACTA1的表达而得到证实。这些观察结果不仅增加了我们对肠纤维化发生机制的理解,而且也为抗纤维化治疗指明了可能的靶点。
虽然克罗恩病的纤维化过程众所周知,但很少有人关注溃疡性结肠炎的纤维化;事实上,关于溃疡性结肠炎患者纤维化患病率的信息很少。溃疡性结肠炎纤维化与克罗恩病纤维化的比较见表2。由于结肠直径较大,大肠纤维化改变导致狭窄的频率比小肠低。然而,结直肠狭窄确实发生在溃疡性结肠炎患者中。事实上,在疾病进展期间,狭窄形成的频率在3.2%到11.2%之间变化。在对1156例溃疡性结肠炎患者进行的回顾性研究中,这些患者在内窥镜检查和手术报告中均经放射学检查发现狭窄或“变窄”,狭窄的患病率为5.1%。其他研究发现溃疡性结肠炎患者的狭窄频率为11.2%、6.3%、3.2%,低至2%,其模式通常遵循炎症分布。值得注意的是,68%的狭窄发生在直肠。
尽管跨壁炎症和纤维化是狭窄克罗恩病的共同特征,但在溃疡性结肠炎中,炎症和ECM积聚通常局限于结肠粘膜和粘膜下层,很少影响深层。这种模式导致粘膜肌层增厚,可能导致结肠缩短或变硬以及运动障碍(图4)。值得注意的是,纤维化不是溃疡性结肠炎的组织学特征。此外,鉴于溃疡性结肠炎被定义为局限于粘膜和浅层粘膜的疾病,狭窄的存在可能表明浸润性癌而不是良性过程。虽然溃疡性结肠炎患者的结直肠狭窄应始终引起对恶性肿瘤的关注,但总体上71–100%是良性,而仅位于右结肠的患者中87–100%是恶性。良性狭窄最常见的部位是直肠。虽然狭窄的发生模式通常遵循炎症的分布,但仅纤维化不足以解释狭窄。另一个可能导致溃疡性结肠炎管腔狭窄和良性狭窄的因素是粘膜下脂肪堆积。
非狭窄性溃疡性结肠炎标本固有层和粘膜肌层的纤维化与先前的药物治疗和组织学证实的炎症活动程度相关。 在这项研究中,固有层的纤维化看起来像隐窝底部和粘膜肌层之间的一条带。研究人员还观察到粘膜肌层的改变和增厚,并伴有内部和外部粘液层的增生。在非狭窄(溃疡和非溃疡)区域也观察到粘膜下纤维化,粘膜下纤维化的程度与肠道炎症的严重程度相关。除了与深部上皮溃疡相关的纤维化过程外,固有肌层的实质性变化通常未观察到。相反,溃疡性结肠炎患者不仅在粘膜和粘膜肌层中,而且在外肌层中显示出高水平的胶原沉积,这表明溃疡性结肠炎的炎症可能促进整个肠壁的纤维化。该报告与其他研究结果一致,显示晚期溃疡性结肠炎患者的所有肠层都有ECM沉积。
难治性疾病是溃疡性结肠炎患者中与纤维化相关的唯一临床特征,这一事实进一步支持了炎症驱动的纤维化的概念。特别是疾病的持续时间和部位与纤维化无关。事实上,即使在病程较短的患者的结肠中也可以检测到纤维化,这表明一旦炎症形成,纤维化可能会迅速积聚。这一观点不仅与克罗恩病患者的观察结果形成对比(克罗恩病患者的病程和严重程度均与纤维狭窄性疾病的发展相关),而且与其他证据形成对比,这些证据表明溃疡性结肠炎的纤维化严重程度与长期疾病相关。这种差异可能取决于是沿着结肠纵向进行多个样本的综合评估,还是基于每个患者的单个载玻片。来自克罗恩病狭窄成形术样本的数据表明该病纤维化的可逆性,一份良性直肠狭窄逆转的单一病例报告表明,溃疡性结肠炎也可能如此。
溃疡性结肠炎狭窄发展的病理生理学尚未深入研究,但可能与克罗恩病相似,只是溃疡性结肠炎中的纤维增生和瘢痕形成仅限于粘膜(与克罗恩病中的肌肉层相反)。因此,溃疡性结肠炎患者的狭窄可能在相当长的时间后才在临床上表现出来,并可能涉及其他致病机制。来源于TH2 细胞的细胞因子在纤维狭窄性疾病中大量存在,并促进成纤维细胞活化、增殖和胶原合成。假设TH2反应驱动溃疡性结肠炎,这些细胞因子可能是溃疡性结肠炎狭窄发展的重要介质。其他细胞因子也与溃疡性结肠炎相关的纤维化有关。例如,IL-1家族成员,如IL-33和IL-36,与溃疡性结肠炎患者结肠活检样本中肌成纤维细胞的存在相关。克罗恩病和溃疡性结肠炎中这些细胞因子水平均上调。
在各种ECM成分中,纤维细胞分泌的I型和III型胶原已知在肠纤维化中起作用。与克罗恩病一样,这两种间质蛋白(支持ECM结构和硬度)是溃疡性结肠炎纤维化病变的主要成分;III型胶原与I型胶原的比率是研究肠纤维症中不同ECM成分相对患病率的有用指标。有趣的是,通过ECM降解暴露的新表位,包括III型胶原的表位,已被提议作为克罗恩病和溃疡性结肠炎的血清学生物标记物,具有较高的诊断准确性。就遗传和表观遗传变异而言,在溃疡性结肠炎患者的肠粘膜中检测到WNT2B表达增加。由于高甲基化WNT2B在纤维化和克罗恩病中都是一个新发现,因此有理由假设WNT2B表达增加可能在溃疡性结肠炎相关纤维化中发挥类似的功能。然而,到目前为止,还没有发现与溃疡性结肠炎患者纤维化相关的基因变体。
尽管克罗恩病可以影响胃肠道的任何部分,回肠和结肠是最常受影响的部位。相比之下,溃疡性结肠炎典型地累及直肠,并以连续方式向近端扩展。此外,尽管溃疡性结肠炎中报告的狭窄长度在2-3厘米到30厘米之间,导致结肠缩短和僵硬,但其存在与炎症的严重程度相关。广泛性结肠炎患者(17%)比左侧结肠炎患者(11%)更容易出现狭窄。慢性进行性溃疡性结肠炎患者的常见并发症是粘膜肌层的严重纤维化和增厚。
除了狭窄外,溃疡性结肠炎的一些临床表现可能是由于纤维化的存在。例如,在影像学研究中,溃疡性结肠炎患者的结肠常被描述为具有“铅管”外观,是指结肠缩短、僵硬和狭窄,并伴有弥漫性吸器丧失。此外,溃疡性结肠炎患者通常有症状(如腹泻、大便松弛、直肠功能障碍、直肠急迫和失禁),提示结肠运动异常。所有这些特征在理论上与纤维化结肠相符,但溃疡性结肠炎患者纤维化研究的证据仍然缺失。此外,如果对溃疡性结肠炎的组织学和功能定义及其公认的临床表现进行更新,目前对溃疡性结肠炎流行病学的理解可能会发生很大变化。
到目前为止,没有经过验证的基于组织病理学的评分系统,也没有特定的成像或内镜技术可用于诊断溃疡性结肠炎的纤维化或狭窄(克罗恩病也是如此)。此外,目前尚无血清学、遗传学或表观遗传学生物标记物可用于溃疡性结肠炎患者的肠纤维化程度,其准确性足以用于临床实践。一项多中心研究表明,年龄40岁和使用类固醇是导致活动性溃疡性结肠炎结直肠狭窄的危险因素,而使用5-氨基水杨酸(5-ASA)可预测结直肠狭窄的风险降低。目前尚无治疗溃疡性结肠炎患者肠纤维化的药物。
然而,上述最新临床前研究表明,某些治疗药物(尤其是吡非尼酮和GED-0507-34)对DSS诱导的结肠炎具有有益作用,因此需要进一步研究其在预防或改善IBD相关纤维化并发症中的潜在作用。
图4. 克罗恩病和肠道纤维化的组织病理学特征。 克罗恩病和溃疡性结肠炎的肠纤维化发病机制相似,但有一些明显的特点。在克罗恩病中,肠纤维化最常见于回肠和结肠,是跨壁的,导致粘膜(M)、粘膜肌层(MM)、固有肌层(MP)和浆膜(s)肥大。相反,在溃疡性结肠炎患者中,肠纤维化最常见于结肠和直肠,仅限于粘膜和粘膜下层,表现为粘膜和粘膜肌层肥大。由于血管大量炎性浸润,这些肥大区域包括大量炎性细胞。成纤维细胞过度增殖和粘膜下层胶原过度沉积是肠纤维化的标志。在溃疡性结肠炎和克罗恩病中,溃疡进一步加重了纤维化病变的炎症成分。
肠纤维化是一个涉及多种复杂和相互作用机制的异质过程。鉴于IBD的纤维化和并发症之间的相关性以及缺乏特异性抗纤维化治疗,肠纤维化是IBD中最具吸引力的研究课题之一,解决这一未得到满足的临床需求仍然是当务之急。
在过去几年中,在了解肠道纤维化的病理生理学和识别新的抗纤维化靶点方面取得了重大进展。然而,正如迄今为止发表的临床试验缺乏成功所证明的那样,现有的少数基本概念很难转化为有效的抗纤维化治疗。使用非靶向策略甚至可能加重粘膜损伤。尽管已经确定了肠纤维化发展和进展的潜在预测因子,但在克罗恩病和溃疡性结肠炎中仍然缺乏具有预测能力和非侵入性诊断工具的标记物。多学科团队已经做出了大规模努力来制定狭窄定义和诊断指南,IBD专家已经就一组终点达成共识,这些终点可用于在克罗恩病患者的临床试验中评估抗纤维化药物。然而,还需要进一步的研究来完善测量这些结果的方法,并验证肠纤维化的诊断工具和候选生物标记物,尤其是溃疡性结肠炎。
这一领域的进展可能来自新的“组学”分析,特别是单细胞分辨率的分析,这可能为IBD患者炎症向纤维化转变的分子和细胞过程的表征提供新的基础,类似于描述其他器官纤维化单细胞图谱的研究。事实上,越来越多的证据表明,其他器官纤维化的发病机制与内脏纤维化的发病机制相似。在纤维化领域的合作,包括多器官系统,可能有助于开发成功的抗纤维化干预措施。我们希望这篇关于肠纤维化的机制、诊断和治疗的综述将成为未来研究和进展的基石。
2024上半年营业成本4489.58万元(同比-3.36%),营收增长的同时营业成本下降,营业成本控制优化。费用上,2024上半年销售费用1.97亿(同比-1.70%),销售费用率减少2.42pct;管理费用2879.57万元(同比+3.68%),管理费用率几乎持平;研发费用1739.59万元(同比-39.17%),主要系报告期内研发项目JJH201501项目满足资本化条件,相关的研发费用进行资本化处理,公司费用化研发支出(研发费用)同比减少,研发费用率减少2.82pct。
公司坚持“以患者需求为核心,以临床价值为导向”的新药研发理念,构建了以复方制剂研发技术、氘代药物研发技术、脂质体药物研发技术为支撑的研发技术平台,开启了一系列创新性药物的研发工作。在研抗抑郁新药JJH201501是一种新型的多受体作用机制的抗抑郁药,具有明显的抗抑郁作用。临床研究表明,JJH201501可明显延长药物在内的半衰期,延长药物体内滞留时间,提高药物在体内的血药浓度以及AUC,减慢药物在体内的代谢速度,有望成为新型抗抑郁症药物。目前,抗抑郁新药JJH201501正在开展III期临床试验,正有序推进受试者入组工作。抗肿瘤新药JJH201601已取得《药物临床试验批准通知书》,批准本品单药在晚期实体瘤中开展临床试验,目前正在进行I期临床试验,已完成剂量爬坡试验,正在开展剂量扩展试验。
【导读】细胞内分布和运输过程对于维持程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达至关重要,干预这一细胞过程可能带来有前景的治疗策略。
9月4日,浙江大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文,题为“Zosuquidar Promotes Antitumor Immunity by Inducing Autophagic Degradation of PD-L1”,本研究中,通过基于细胞的高含量筛选,研究人员发现ABCB1调节剂唑喹达通过触发PD-L1的自噬降解显著抑制其表达。在机制上,ABCB1与PD-L1相互作用,并损害COPII介导的PD-L1从ER(内质网)到高尔基体的转运。唑喹达的治疗增强了ABCB1-PD-L1的相互作用,并导致PD-L1滞留在ER中,随后在SQSTM1依赖的选择性自噬通路中降解。在CT26小鼠模型和人源化异种移植小鼠模型中,唑喹达显著抑制肿瘤生长,并伴有细胞毒性T细胞浸润的增加。综上所述,本研究表明ABCB1是PD-L1的负调控因子,而唑喹达可能通过在早期分泌通路中触发PD-L1的降解而作为潜在的免疫治疗药物。
肿瘤细胞表面表达的PD-L1(程序性死亡配体1)经常上调,通过与T细胞表达的PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)相互作用来逃避免疫监视。靶向PD-1-PD-L1轴的单克隆抗体在多种实体肿瘤中显示出显著的临床获益,但免疫相关不良反应(irAEs)、内源性或获得性耐药、静脉给药方式等缺点严重限制了PD-1-PD-L1抗体的临床应用。越来越多的证据表明,研究人员有机会开发基于调控机制调节PD-L1表达的小分子药物。JQ1、eFT508和姜黄素等化合物分别在转录、翻译和翻译后水平降低PD-L1的表达,从而抑制体内肿瘤的生长。维替西林A还通过抑制CD274启动子上mll1介导的H3K4me3来降低PD-L1的丰度。一系列激酶包括渥曼青霉素(磷脂酰肌醇3-激酶)、托法替布(Janus激酶)和雷帕霉素(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)也显示出对PD-L1表达的显著抑制作用,并已进入临床前或临床试验。因此,开发基于PD-L1表达调控的小分子药物可能为免疫治疗带来有前景的策略。
最近的研究强调了细胞内转运过程在PD-L1表达和免疫抑制功能中的关键作用。研究发现,CMTM6和SGLT2的表达可以通过诱导内化的PD-L1循环回到细胞膜来稳定PD-L1。去除CMTM6和卡格列净对SGLT2的药理学抑制均通过触发PD-L1降解表现出显著的抗肿瘤效率。此外,钙蛋白酶被证明可以诱导负载PD-L1蛋白的再循环内体(RE)转移到质膜。氨氯地平通过抑制钙流触发RE上PD-L1的自噬降解,从而增加肿瘤组织中CD8+ T细胞的浸润。此外,诱导PD-L1重新分布到线粒体也有利于克服三阴性乳腺癌的化学免疫治疗耐药。另外,抑制PD-L1从内质网(ER)转运到高尔基体也显示出足够的肿瘤抑制作用。一些化合物如二甲双胍和BMS1166破坏PD-L1的n -糖基化修饰,从而阻止其内质网输出并触发内质网相关降解。甲状腺腺瘤相关基因(THADA)参与PD-L1的内质网向高尔基体的运输,THADA缺失导致了内质网的滞留和PD-L1的降解。因此,探索PD-L1胞内分布的调控机制和关键调控因子将有利于靶向PD-L1小分子的开发。
为了探索唑喹达下调PD-L1的分子机制,研究人员研究了唑喹达对PD-L1蛋白稳定性和mRNA水平的影响。研究人员发现唑喹达显著缩短了PD-L1蛋白的半衰期,而对mRNA水平没有影响。此外,与蛋白酶体MG132相比,溶酶体NH4Cl抑制了唑喹达介导的PD-L1降解,表明唑喹达通过溶酶体依赖途径促进PD-L1的降解。
研究人员提出了唑喹达介导的PD-L1降解是否依赖自噬的问题。为了验证这一假设,研究人员使用LC3作为自噬的标志物来研究唑喹达的作用。如图1B,C所示,唑喹达以剂量和时间依赖性方式诱导LC3-II的表达。LC3-II的表达在3个原发性患者来源的肺癌细胞中也被检测到。由于mCherry和GFP荧光蛋白在酸性环境中表现出不同的稳定性,考虑到抑制自噬流也会诱导LC3-II的积累,研究人员在NCI-H460细胞中转染LC3-mCherry-GFP质粒来监测自噬流。自噬体()和自噬溶酶体(红色)数量增加,提示唑喹达可激活自噬。透射电镜分析也显示唑喹达处理后细胞自噬激活。此外,唑喹达可增强PD-L1与LC3的共定位。为了进一步验证自噬在唑喹达介导的PD-L1降解中的作用,研究人员通过siRNA分别沉默自噬体形成所必需的ATG5和ATG7。如图1G所示,ATG5或ATG7的缺失干扰了唑喹达诱导的PD-L1降解。综上所述,这些结果表明唑喹达通过自噬-溶酶体途径降低PD-L1的表达。
为了确定哪些SAR(s)可能参与了唑喹达诱导的PD-L1自噬降解,研究人员进行了免疫共沉淀(Co-IP)实验。研究包括了一些经典的SARs,如SQSTM1, TOLLIP, HDAC6和NBR1。如图1H所示,只有SQSTM1与PD-L1的相互作用在唑喹达处理后增加。免疫荧光法检测唑喹达诱导的PD-L1和SQSTM1共定位。此外,SQSTM1的敲除可以抑制唑喹达诱导的PD-L1降解,而其他SARs则没有类似的作用。综上所述,这些结果表明唑喹达通过SQSTM1依赖的选择性自噬促进PD-L1降解。
为了进一步证实唑喹达介导的PD-L1降解依赖于ABCB1,研究人员利用crispr-Cas9技术构建了Abcb1a/b敲除的CT26细胞。Abcb1a/b敲除的CT26细胞中mPD-L1表达增加,体外细胞增殖不受ABCB1敲除的影响。随后,研究人员将野生型和Abcb1a/b敲除的CT26细胞分别接种到BALB/c小鼠皮下,并分别给予或不给予唑喹达处理。研究显示,在没有唑喹达处理的情况下,ABCB1的缺失轻微地诱导了肿瘤的生长,这可能与Abcb1a/b敲除后PD-L1表达增加有关。此外,在Abcb1a/b敲除组中,唑喹达对肿瘤生长的抑制作用被消除,且不影响体重。同样,当Abcb1a/b被敲除时,唑喹达诱导的PD-L1下调和肿瘤中CD3+和CD8+ T细胞浸润的增加也被损害。综上所述,这些结果表明唑喹达介导的PD-L1降解和肿瘤生长抑制非常依赖于ABCB1的表达。
综上所述,研究人员发现唑喹达是一种有效的PD-L1降解剂,它可以破坏PD-L1从内质网到高尔基体的转运,并通过SQSTM1依赖的选择性自噬途径促进PD-L1的降解。研究人员还揭示了ABCB1在负调控PD-L1表达中的重要功能。综上所述,本研究工作从干预PD-L1运输的角度为触发PD-L1降解提供了一种有效的策略。
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近期,两款新药获得国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA)批准,将应用于多种晚期恶性肿瘤的治疗,包括胰腺癌。已有患者治疗后肿瘤6年未复发,生活质量显著提高。
据报道,一名64岁的III期横结肠腺癌患者,在手术后癌症病情反复,复发更是让她的治疗之路充满坎坷。然而,当传统的标准化疗方案因患者无法耐受而不可行时,NK 细胞单一疗法成为了新的希望。
经过治疗,患者实现了 6 年无复发的良好状态,这不仅是医学上的一个成功案例,更是为众多肿瘤患者带来了信心。同时,患者生活质量的显著提高也凸显了这种疗法在改善患者生存状态方面的积极作用。
NK细胞新药独特之处在于它来源于同种异体外周血,能通过特定的技术进行大量扩增,不用经过复杂的基因改造,从而大大降低了治疗成本,还实现了NK细胞的大规模生产,为更多患者带来了接受前沿抗癌治疗的可能。
“CEL001”和“NK042”的获批,不仅丰富了NK细胞的治疗选择,更为晚期结直肠癌等实体瘤患者提供了新的治疗希望。除了结直肠癌外,NK细胞疗法在治疗其他多种癌种中也展现出了广阔的应用前景,比如淋巴瘤、肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌,以及一些难治性肿瘤,如黑色素瘤、胰腺癌等。
临床前研究显示,CEL001注射液具有强大的抗肿瘤活性,能够应对癌症治疗异质性难题,有望显著提升晚期实体瘤的治疗效果,改善患者的生存质量。
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[5月9日讯,美东时间周三,谷歌DeepMind发布了新一代预测蛋白质结构的AlphaFold 3模型,能够帮助科学家更精确地针对疾病机制,从而开发出更有效的治疗
[6月26日讯,云南白药表示,公司此前与华为技术有限公司签署了《人工智能药物研发全面合作协议》。双方将在人工智能药物研发领域,开展广泛的交流和合作,探索联合科研创新的机制,扩大双方合作的广度和深度,]
[6月13日讯,美国麻省理工学院和塔夫茨大学研究人员设计出一种基于大型语言模型(如ChatGPT)的人工智能算法,这种称为ConPLex的新模型可将目标蛋白与潜在的药物分子相匹配,而无需执行计算]
[6月2日讯,上海市科委印发《上海市计算生物学创新发展行动计划(2023—2025年)》,其中提到,围绕算法开发、模型构建、AI药物设计等基础研究与应用基础研究进行系统布局。发展AI药物研发的原创性]
[9月13日讯,微软和诺和诺德正在进行一项多年的合作,以将微软的计算服务、云和人工智能(AI)与后者的药物发现、开发和数据科学能力结合起来。]
[5月13日,弗若斯特沙利文发布了《药物3D打印行业报告》 (下称《报告》)。《报告》显示,目前全球约有五十余家企业和机构先后进入药物3D打印这一领域,包括数十家跨国药企,活跃的研究机构和公司主要分布]
[定制等方面具有独特优势,吸引了众多大学实验室和药物公司进行研究开发。 2015 年 7 月,美国 Aprecia 公司使用药物粉末粘结技术开发的第一款 3D 打印药物产品 Spritam 获 FDA ]
[服务,通过用药提醒、用药监督、用药干预、用药咨询4种方式来敦促病人按时当量服下药物;第二,紧急呼叫服务,在紧急情况下按下按钮就会有子女、医师的双重响应;第三,介护机器人带有语音、视频功能,增加父母与子女]
[包括因特尔、IBM等一些研究机构共同发起了反药品伪造项目,在这个项目里,每一个厂家生产的药品都会附带相应的生产时间记录,甚至包括药物的整个供应流程和主要成分,并在区块链上保存起来,这样就可以随时检测药品]
[目前,我们并不总是将资源投入至你们一代人即将面对的最大的机遇和问题。以疾病为例。今天,我们向疾病治疗投入的资金比疾病预防要高约50倍。而通过疾病预防研究,你们可以不必患上疾病。药物成为一种真正的科学还]
近日,国家医疗保障局印发了《关于将17种抗癌药纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》,并同步确定了这些药品的医保支付标准。
经过3个多月谈判,有17种抗癌药品谈判成功,与平均零售价相比,谈判药品的支付标准平均降幅达56.7%。
国家医保局医疗组牵头人熊先军11日介绍,谈判成功的17种药品中有15种进口药和2种国产药,治疗领域涉及非小细胞肺癌、肾癌等多个癌种。大部分进口药品的支付标准低于周边国家或地区市场价格,平均低36%。
此轮谈判充分发挥基本医疗保险集团购买功能,明显提高了医保用药保障水平,降低了患者用药负担,控制了医保基金支出,实现了参保人、医保、企业“三赢”的目标。
据介绍,国家医保局组织开展评估,科学测算支付标准预期,确保医保基金能承受。抽取全国权威的药学、药物经济学、医学统计、医保管理等领域的专家,分为两个完全独立的评估专家组,分别从药物经济性和医保基金承受能力两个方面开展评估测算。工作组综合两组专家评估结果,按事先既定的规则确定医保预期支付标准。
“从谈判过程和结果来看,成功率和降幅符合预期,绝大多数企业表示非常认可。”熊先军说,还有一些因素也是谈判成功的有利条件,如在今年的机构改革中新组建了国家医保局,整合了原属于不同部门的城镇职工和城镇居民基本医疗保险、生育保险、新型农村合作医疗等职责,形成了更大的买方市场,也带来了更大的购买力;2017年国家医保谈判药品落地情况较为理想,药品销量普遍有较大增长,谈判企业愿意用较低的价格换取更多的销量。
西妥昔单抗注射液由每瓶4200元降到1295元,据生产企业介绍已降到全球最低价。治疗非小细胞肺癌的奥希替尼是2017年在中国上市的新药,经过谈判后价格降低71%。
国家医保局表示,最迟11月底前患者逐步能买到降价后的抗癌药。在这个过程中,将协调配合有关部门加强对医生用药的指导,保障抗癌药的采购和合理使用,确保药品进得了医院,患者可以买到。熊先军说,我们在与企业签订的协议中已经明确要求必须在全国范围内保障供应。 (记者李红梅)
东北网1月22日电 12月10日,中国消费者协会发布消费警示,称有关灵芝孢子油抗癌的虚假宣传日渐增多,事实上其不具有任何抗癌功效。然而记者通过走访却发现,和灵芝孢子油成分基本相同的灵芝孢子粉保健产品虽然退出了哈市大型连锁药店,但在一些小型药店,它仍然是售药员口中可以“治疗肿瘤、抑制癌症”的“灵丹妙药”。灵芝孢子粉仍在继续鼓吹“抗肿瘤、抗癌”的神话。
抗癌神线日下午,在奇峰药店中,当记者咨询抗肿瘤药物时,药店一名售货员马上向记者介绍起了灵芝孢子粉胶囊的神奇功效。她称孢子是灵芝生长到8个月左右分泌的物质,1000公斤灵芝才能提炼1公斤孢子,非常珍贵,可以治疗肿瘤、抗癌。但记者在产品的包装上看到,这盒由深圳市富强兴实业有限公司生产的“富恩堂”牌灵芝破壁孢子粉胶囊,标注着保健品的标识。而在产品说明书的功能一栏却写着“增强免疫力,破坏癌细胞组织,抑制癌细胞扩散。”当记者询问保健品能否起到治疗作用时,销售人员说:“有患者反馈说效果挺好的,在哈尔滨都卖了十来年了,肯定能治病。”
1月20日,在哈市真诚新特大药房,销售人员听说记者要购买“具有抗癌作用”的保健食品,马上推荐了由广州河源力邦生物科技公司生产的“崔立健”牌灵芝孢子粉胶囊。记者注意到,在其包装盒上只有“粤卫食证字2006第1600A00003号”的编号,并没有其他药品的编号。而在产品介绍上,写着主要成分是灵芝、灵芝孢子粉等。主要功能是改善肠道功能、调节免疫力等。销售人员一边给记者翻看销售记录一边说:“这种保健食品能抗癌、治肿瘤,尤其对放化疗后的病人特别有疗效。别看是保健品,比药还好使。你看,这很多人都五六盒地买。上午就卖了好几盒了。”
记者在调查中发现,含有灵芝孢子成分的保健食品价格大多在每盒100—300元之间。尽管价格不菲,但不少顾客都作为礼品送给患有癌症的亲友。以记者在哈市键德大药店看到的由威海生源药业有限公
司生产的“更加”牌灵芝孢子粉胶囊为例,60粒一盒售价110元。售货员告诉记者,肿瘤患者每天需服4-6粒,110元的产品够10-15天的用药量。但要想疗效明显可以多吃。当记者问到吃多久可以见效时,销售人员又十分矛盾地说:“这个就不好说了,有的人一年半载就好了。”
根据记者调查,目前国内市场上最好的灵芝子实体,每千克售价60到80元,灵芝孢子粉最好的每千克价格也在300到500元左右。如果按照市场价格,即使以最好的灵芝孢子粉作为原料来计算成本,每克孢子粉市场价也仅0.5元。除去其所谓的技术含量,各种品牌灵芝孢子粉产品的利润还是高得惊人。据一位业内人士透露,目前市场上灵芝产品的加工技术都大同小异,几乎都是粗提取物,很多厂家都用普通的灵芝孢子粉,成本也就在100克50元左右。
记者从国家药监局网站查询得知,国家药监局从未批准过一例灵芝孢子保健产品具有抗肿瘤或辅助抑制肿瘤的保健功能。目前经审批的灵芝孢子油、灵芝孢子粉及灵芝破壁孢子粉类保健食品有72个,产地遍及全国,功能大多为提高或改善免疫力。北京药监部门发布,灵芝孢子粉和灵芝孢子油只是剂型不同,功效成分完全相同。灵芝孢子油没有抑制肿瘤作用,和其原料基本相同的灵芝孢子粉也不可能有神奇抗癌功效。
哈市药监部门有关工作人员告诉记者,保健食品只有保健作用,没有疗效,也不能起到药品的治疗作用。工作人员提醒消费者不要轻信这类宣传。消费者购买产品时关键是要看清该产品是否有国家批号,分清是药字号的药品还是健字号的保健食品,理智对待该产品经国家相关部门审批的具体内容,超出审批范围的就属于夸大宣传。
黑龙江中医药大学一名老师告诉记者,灵芝作为传统的名贵药材,其作用是早被肯定的。但现在大部分都是人工种植的灵芝,因此缺乏更多的实验数据来证明。而且她介绍说,同样的灵芝原料,采用不同的部位、不同的加工工艺,产品所审批的功能也不相同。消费者在购买灵芝为原料的产品时更应该擦亮眼睛。
本报讯(记者 柴嵘)昨日,2024年度北京普惠健康保特药清单中的药品由100种增至114种,覆盖近40种肿瘤的全周期治疗用药。新版特药清单自昨日起执行,新增特药保障待遇追溯至今年1月1日。
特药清单分为国内和海外特药清单。新版清单中国内特药清单药品由35种增至49种。新增的14种特药,覆盖肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等肿瘤的不同靶点、不同周期用药,增加了参保人用药选择。更多肿瘤用药也纳入保障范围,拓展了宫颈癌、髓细胞性白血病等疾病的高额药品。国内特药清单还扩展了4种原国内特药的新获批适应症,进一步拓宽参保人用药报销范围。
原海外特药清单中的3种肿瘤药品也被纳入新版国内特药清单。同时,该清单保留了14种已经进入新版国家医保药品目录药品及其医保内适应症。北京普惠健康保对参保人用药发生的医保报销后个人负担费用,给予再次报销。海外特药清单增补了瑞唯抒等3种药品,主要用于治疗短肠综合征、乳腺癌、胆汁淤积性瘙痒症等疾病。
市医保局提醒,北京普惠健康保特药理赔有直付、事后报销两种方式。详细申请理赔操作可在“北京普惠健康保”微信公众号查询。
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对于肿瘤患者来说,正确用药是发挥药物药效,帮助抗癌的重要保障。那么肿瘤患者要吃哪些药呢?除了靶向药之外,近些年,人们越来越认可灵芝制剂对肿瘤的辅助治疗作用。
灵芝是一种担子菌,属于紫芝或植物灵芝的子实体。中医认为,灵芝入五经、治未病,是补益类中药里入五经的上品圣药。而灵芝扶正固本、增长患者体内“正气”的作用,是其辅助治疗肿瘤的关键。医学研究发现,灵芝能增强机体抗肿瘤免疫力,从而间接肿瘤细胞生长或诱导细胞凋亡,发挥抗肿瘤作用。同时,灵芝还能促进骨髓造血功能、拮抗放射治疗或化学治疗引起的组织损伤。
另外,灵芝无毒副作用,这对于饱受放化疗及化学药物毒害的肿瘤患者很重要。灵芝还能镇静、镇痛,可有效减轻患者的病痛。灵芝与肿瘤的关系,不只是患者可利用灵芝提高存活率,健康的人也可利用灵芝来防范。
1、减轻化学治疗和放射治疗引起的白细胞减少、食欲不振、体重减轻、抗感染免疫力降低、肝肾损伤等严重不良反应,提高肿瘤患者对化学治疗和放射治疗的耐受性;
迄今为止,医学界已从灵芝中分离出近200种化合物。现代研究表明,灵芝辅助抗肿瘤的根本原因,在于灵芝多糖和灵芝三萜两项标志性成分。
所以选择灵芝制剂,主要看是否含有灵芝多糖和灵芝三萜这两种成分,含量高的效果好。正清灵芝口服液,以湖南西部中药谷武陵雪峰山脉中的有机赤芝为原料,采用独家专利提取工艺制作而成,相比较孢子粉和胶囊制剂,吸收度好、利用度高,且与同类产品相比,是灵芝多糖肽第三方检测含量较高的产品。
值得一提的是,正清灵芝口服液质量全面参照美国药典标准生产,品质安全有保障。很多患者表示,在服用正清灵芝口服液之后,体质增强,恶病质有改善,痛苦减轻,生活质量得到提升。
目前,正清灵芝口服液已上架阿里健康大药房、老百姓大药房、益丰大药房、千金大药房、九芝堂连锁、国大药房等全国各大连锁。需要注意的是,需要在专业医师的指导下使用灵芝制剂。
刮痧,是一种古老而广泛应用的传统中医疗法,已有数千年的历史。它是一种通过使用刮痧板或其他工具,在皮肤上刮出红色的瘀痕,以促进血液循环和治疗各种健康问题的疗法。虽然刮痧可能看起来有些令人担忧,但它具有多种健康益处,下面我们将介绍一些刮痧的主要...[详细]
刮痧后出汗不是排毒,我们使用刮痧排毒,主要是通过出痧的方式,刮痧出汗是其他的原因引起的,不能作为排毒的依据。刮痧后的注意事项有:刮痧后要喝一杯温水,不可以立即洗澡的。如果病情复杂,我们建议采用多种的治疗方法。中医有很多理疗的方法,日常生活中...[详细]
注重养生的人肯定知道拔罐是一种非常不错的疗法,拔罐是一种传统的中医疗法,拔罐对很多疾病都有益处,例如对于常见的亚健康、消化系统疾病都是非常有成效的,那么具体地拔罐的好处与功效有哪些呢?下面就一起来了解吧。拔罐的好处与功效1、强身健体身体的经...[详细]
由于党的正确领导,人们的生活水平的提高,越来越多的中心开始提供拔罐的服务、拔罐也因此受到很多中年人青睐。作为我们中医的伟大发明,拔罐已经有了几千年的历史了,中医素来受人青睐,皆因其博大精深的内容。而拔罐作为中医疗法的组成部分,有着极大的...[详细]
骨关节痛针灸推拿是否管用,需要根据引起骨关节痛的原因进行判断。如果是由于外伤、受凉等导致的骨关节痛,一般针灸推拿可以起到一定的缓解作用。但如果是由于类风湿关节炎、强直性脊柱炎等疾病引起的骨关节痛,则可能无法通过针灸推拿得到缓解。1、外伤:如...[详细]
艾灸又被大家称为灸疗或者灸法,而且也是可以与针灸有着相辅相成的治疗作用。那么艾灸的功效与作用是什么?艾灸一天中最佳时间是什么?目前很多人对艾灸都不够了解,接下来就快来通过本文看看艾灸的详细信息吧。艾灸的功效与作用是什么艾灸的主要作用是温经散...[详细]
拔罐是治疗中的一种重要疗法,主要起到防病治病的效果,还能调和气血。但是拔罐后的注意事项也有很多。比如患者在拔罐后,不要立即洗澡,避免出现感冒受凉的症状,一定要做好保暖工作。1.拔罐后注意紫印没消失不宜重复拔有的人在一次拔火罐后,疼痛没有完全...[详细]