ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时，因其定向释放的特性从而具有更加可控的安全性。因此，ADC药物值得在各阶段的血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行积极的研发探索。
抗体药物偶联物（ADC）是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂，以单抗作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。深入了解ADC药物的分子特征和机制特点，并在ADC药物临床应用过程中根据适应证合理用药，选择合适的剂量和疗程，有效管理不良反应，对临床医师而言十分重要，甚至可能影响患者的生存转归。因此，共识旨在对市面可及的ADC药物进行系统概述，从而为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。
抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。
ADC药物的概念最初源自100年前Paul Ehrlich提出的魔术概念，但直至20世纪80年代，才随着非免疫原性（尤其是人源化）单克隆抗体的研发而出现飞速进展。ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶毒副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。因此，近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。目前，全球已有8种ADC药物获得批准用于临床（包括血液系统肿瘤和实体瘤领域，表1）。此外，还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中。
深入理解ADC药物的研发历程和机制特点固然重要，但在ADC药物的临床应用过程中，患者筛选、剂量与疗程选择和不良反应管理亦同等重要，甚至可能影响患者的生存转归。因此，本共识旨在对市面可及的ADC药物进行系统概述，从而为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。本共识将重点介绍在我国已上市和即将上市的ADC药物。
由于ADC药物的靶点和作用机制不同，当前批准用于多个恶性肿瘤的ADC药物难以一概而论，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会和国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会，共同组织邀请来自肿瘤各学科诊疗专家和相关领域跨学科专家共同撰写本共识，以推进ADC药物的临床研究进展，规范其临床应用，同时强化ADC药物安全性管理。
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会为联合主体，邀请国内具有丰富治疗经验的临床肿瘤专家和相关跨学科专家，会前将相关临床研究的数据发送至与会专家，并对初稿内容及投票问题提出建议，随后在共识会议中邀请与会专家对相关问题讨论并汇总成文。在获得所有公示委员成员确认后发表。
1. ADC药物定义：ADC药物是一类由抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，旨在通过特定的连接头将靶标特异性的单抗与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来。
ADC药物通常应包含以下3个组分：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接头和高效的小分子细胞毒药物
2. 临床应用：ADC药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药，既往临床数据显示，ADC药物在肿瘤治疗中具有很好的疗效和安全性，本共识旨在推进ADC药物的临床使用规范和安全应用，让更多的肿瘤患者获益。
3. 多学科管理：ADC药物的不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和阳性率、连接头的性质、细胞毒性药物的数量和类型以及旁观效应等多种因素，因此，针对每种ADC药物应密切关注特异性的不良反应，并给予对症处理，必要时应邀请相关学科专家会诊，降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。
T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物，由重组人源化抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）免疫球蛋白G1（Immunoglobulin G1， IgG1）单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白美坦辛衍生物（maytansinoid， DM1）组成。每个抗体平均偶联3.5个DM1，通过共价键偶联到曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。DM1和长春碱药物作用机制相似，通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。体外研究显示，DM1的细胞毒性比紫杉醇类高24～270倍。
T-DM1与HER-2受体结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DM1释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。
T-DM1与曲妥珠单抗的作用机制相似，可以抑制HER-2受体信号转导，同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，抑制HER-2过表达的人乳腺癌细胞中HER-2胞外域的脱落。
（1）HER-2阳性早期乳腺癌：KATHERINE研究是一项国际、多中心Ⅲ期临床研究，共纳入1 486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后，未达病理学完全缓解（pathologic complete response， pCR）的HER-2阳性乳腺癌患者，患者随机接受14个周期T-DM1治疗或14个周期曲妥珠单抗治疗，中位随访41个月时，T-DM1组患者3年无浸润性疾病生存率（invasive disease free survival， iDFS）为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%（HR=0.50， P0.001）。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗后未达到pCR的患者，仍能从T-DM1的强化辅助治疗中获益，其中T-DM1组和曲妥珠单抗组患者的3年iDFS分别为91.4%和80.9%（HR=0.498），获益趋势与主要研究终点一致。与曲妥珠单抗组相比，T-DM1组不良反应的发生率较曲妥珠单抗组高（≥3级不良反应发生率分别约为25.7%和15.4%）。
KATHERINE研究改变了HER-2阳性早期乳腺癌的诊疗路径。2020年1月，T-DM1在中国上市，获得批准用于治疗接受新辅助治疗后仍有残存病灶的HER-2阳性早期乳腺癌。该药推荐用法用量为3.6 mg/kg，静脉输注（首次输注90 min，如耐受良好，后续可缩短至30 min），每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。T-DM1用量禁止超过3.6 mg/kg，禁止与曲妥珠单抗相互代替使用（表2）。
（2）HER-2阳性晚期乳腺癌：两项Ⅲ期临床研究EMILIA研究和TH3RESA研究支持T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中获得批准并使用。EMILIA研究（991例）结果显示，对于既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗为基础的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨可显著延长患者的中位无进展生存时间（progression-free survival, PFS；分别为9.6和6.4个月；HR=0.65，P0.001）和中位总生存时间（overall survival, OS；分别为30.9和25.1个月，HR=0.68；P0.001），并且T-DM1组患者的≥3级不良反应发生率更低（分别为41%和57%）。TH3RESA研究（602例）也显示，与医师选择的治疗方案相比（中位OS和中位PFS分别为15.8和3.3个月），T-DM1可改善患者的中位OS和中位PFS（分别为22.7和6.2个月，均P0.005）。
2013年起，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）陆续批准T-DM1用于HER-2阳性晚期乳腺癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌，用量用法同表2。2019年一项Ⅱ期临床研究结果显示，T-DM1治疗HER-2突变肺癌的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达44%。因此，NCCN指南推荐，HER-2突变的非小细胞肺癌可考虑T-DM1治疗，但T-DM1在肺癌中的适应证尚未获批。
共识建议：T-DM1用于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后仍有残留病灶患者的辅助治疗，与曲妥珠单抗比较，T-DM1可使患者显著获益，可大幅提高无浸润性疾病生存率。因此，共识推荐，接受抗HER-2新辅助治疗后仍有残留病灶的HER-2阳性乳腺癌患者，选择接受14个周期的T-DM1治疗。
共识推荐，对于以曲妥珠单抗为基础治疗方案进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，或曲妥珠单抗辅助治疗结束后6个月内复发的HER-2阳性患者，建议选择T-DM1进行治疗；对于接受过多线治疗进展后的晚期乳腺癌患者，也可选择T-DM1进行治疗。
血小板减少是T-DM1的特殊不良反应，血小板计数降低通常是一过性的，但亚洲人群中血小板减少的发生率更高，建议临床应用T-DM1时，应常规监测血小板动态变化，及时进行干预和治疗，详见安全性管理章节。
BV（SGN-35）是一类在临床实践中证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体（通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合IgG1）共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，每个抗体平均偶联4个MMAE，MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。
最初两项Ⅱ期研究证实了BV在经典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma， CHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma， sALCL）中的有效性。BV治疗复发或难治性CHL患者（102例）的ORR高达75%，而5年生存率达41%；治疗复发或难治性sALCL患者（58例）的ORR和5年生存率分别高达86%和60%。后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期研究AETHERA（329例）进一步证实，患者自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplant， ASCT）后，给予BV 16疗程巩固治疗，与安慰剂相比，显著改善患者的中位PFS（分别为42.9和24.1个月，P=0.001 3）。在其他CD30阳性淋巴瘤中，BV同样显示有效。ALCANZA Ⅲ期研究（131例）结果显示，与经医师选择的治疗方案甲氨蝶呤或贝沙罗汀相比，BV治疗CD30阳性的皮肤T细胞淋巴瘤可显著提高患者持续≥4个月的ORR（分别为13%和56%，P0.000 1），并延长患者的中位PFS（分别为3.5和16.7个月，P0.000 1）。BV治疗最常见的不良反应包括感染、恶心、疲劳、腹泻、周围感觉神经和运动神经病变、中性粒细胞减少、高血糖和皮疹等。≥3级的高血糖发生率约为3%，周围运动神经病变是接受BV治疗患者最常见的不良反应（28%），但主要以2级不良反应为主，约13%的患者可能发生输液相关反应（infusion-related reactions， IRR）。长期随访结果显示，国际预后评分（international prognostic score, IPS）≥4分的Ⅲ～Ⅳ期CHL患者中，BV+AVD方案（阿霉素+长春新碱+达卡巴嗪）与标准ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪）相比，改善了患者的2年无进展生存率（分别为81.0%和74.4%），减少了肺毒性（分别为2%和7%），但该方案增加了粒细胞减少性发热及外周神经毒性的风险。
BV于2020年5月正式获得中国国家药品监督管理局批准上市，在中国获批的适应证为复发或难治性sALCL以及复发或难治性CHL。推荐剂量为1.8 mg/kg，30 min以上静脉输注给药，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应（表2）。
共识建议：对于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者，推荐接受BV治疗。sALCL优选BV+CHP方案（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松），其他任何CD30阳性的组织学亚型可考虑选择BV+CHP方案。ECHELON2研究中入选的为≥10% CD30阳性肿瘤细胞的外周T细胞淋巴瘤的患者，但是对于CD30阳性的临界值目前还存在较大争议。
老年和肺功能不全的患者可考虑选择BV+AVD方案治疗，推荐化疗期间预防性应用粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor， G-CSF）支持治疗。
对于复发或难治性CHL患者的治疗，首选二线解救方案化疗后进行大剂量化疗+ASCT，肿瘤原发耐药或一线个月内复发或复发时伴有结外病灶等不良因素的患者，行ASCT治疗后可进行BV单药维持治疗1年，ASCT失败后亦可选择BV治疗。此外，还可考虑BV+苯达莫司汀或纳武利尤单抗用于复发或难治性CHL的二线治疗。
BV+AVD或达卡巴嗪可作为60岁Ⅰ～Ⅱ期预后不良或Ⅲ～Ⅳ期CHL患者初治治疗的可选方案；BV单药治疗可作为60岁复发难治性CHL患者的可选方案。
PV由重组人源化CD79b（在绝大多数恶性淋巴瘤患者体内高表达的B细胞受体组分）单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有丝并诱导凋亡。
ROMULUS Ⅰb～Ⅱ期研究（39例）显示，PV与利妥昔单抗联合治疗在复发或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL）患者的ORR和CR率分别为54%和21%，在滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma， FL）患者（20例）中则分别为70%和45%。此外，PV治疗在DLBCL人群中的中位PFS和中位OS分别为5.6和20.1个月，在FL患者中分别为15.3个月和未到达。ROMULUS研究者评估了PV+奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCL（21例）和FL（23例）患者中的疗效，ORR分别可达52%和78%。在不适合进行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant， HSCT）的复发或难治性DLBCL患者中，P-BR方案（PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗）经正电子发射计算机断层扫描评估的CR率（40%）显著高于BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗；18%，P=0.026），疾病控制时间亦显著延长（分别为10.3和4.1个月，P=0.032），P-BR方案组患者的OS是BR组的近3倍（分别为12.4和4.7个月，P=0.002 3）。基于此研究结果，FDA和欧洲药品管理局已经分别授予PV治疗复发或难治性DLBCL突破性疗法认定和优先药物资格。
PV与其他免疫治疗的联合方案亦在探索之中。GO29044是一项在初治DLBCL患者中使用PV-R-CHP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）进行一线治疗的Ⅱ期单臂研究，对于国际预后指数（international prognostic index， IPI）2～5分的中高危DLBCL患者，PV-R-CHP方案可以达到89%的ORR率和77%的CR率。因此，为了证明PV-R-CHP方案能否优于标准R-CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），全球多中心的Polarix研究在IPI≥2分的初治DLBCL患者中，将PV-R-CHP和R-CHOP方案进行了双盲随机对照研究，常见的PV相关不良反应包括白细胞减少症（40%）、贫血（11%）和周围感觉神经病变（9%）。2019年，FDA批准PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCL。
TD（DS-8201）由重组人源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解肽基连接头和喜树碱类似物（CPT或称拓扑异构酶Ⅰ）组成。同样剂量的TD在HER-2过表达和低表达的肿瘤中均具有良好疗效。
（1）乳腺癌：DESTINY-Breast01 Ⅱ期研究（184例，其中52.7%为激素受体阳性）显示，在曾接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，TD治疗患者的ORR为60.9%（112例，95%CI为53.4～68.0），其中6.0%的患者为CR（11例），54.9%的患者为部分缓解（101例）。截至2019年8月1日，患者的中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为14.8个月（95%CI为13.8～16.9），此外，在11.1个月的中位随访时间中，患者的中位PFS为16.4个月（95% CI为12.7～不可估计）。
TD常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%）；间质性肺病（interstitial lung disease， ILD）的发生率为13.6%，1～2级 ILD发生率为10.9%，3～4级为0.5%，4例患者（2.2%）因ILD死亡，ILD需要引起特殊关注。
（2）胃癌：DESTINY-Gastric01 Ⅱ期试验（187例）评估了TD对HER-2阳性晚期胃癌患者的疗效，研究纳入接受过至少2次治疗的HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受TD（6.4 mg/kg，每3周1个周期）或化疗治疗，结果显示，TD对比化疗可以显著改善患者的ORR（分别为51%和14%，P0.001）和OS（分别为12.5和8.4个月；HR=0.59，P=0.01），最常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和食欲降低，TD组共12例（10%）患者出现ILD或肺炎。
2020年欧洲肿瘤医学协会公布DESTINY-Gastric01研究Ⅱ期结果显示，TD在HER-2低表达（免疫组化染色2+/原位杂交检测-）的胃癌和胃食管交界腺癌二线以上治疗也取得很好的疗效。TD尚未在中国获得批准相应的适应证。
2019年，FDA批准TD用于治疗接受过≥2种抗HER-2疗法、HER-2阳性、无法切除或转移性乳腺癌患者。2020年，日本厚生劳动省批准TD用于治疗HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。
SG（IMMU-132）是将SN-38（伊立替康的活性代谢产物）通过其特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7结合而成的ADC药物，其中hRS7是一种抗滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2， TROP-2）的抗体。TROP-2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、结肠癌和肺癌等，但在正常组织中表达较低。hRS7与TROP-2结合后可将高浓度的SN-38递送到癌细胞中，发挥抗肿瘤作用。
IMMU-132-01研究（108例）显示，既往至少接受过2线治疗的转移性三阴性乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer， mTNBC）患者接受SG治疗的ORR为33.3%（95%CI为24.6～43.1），中位DOR为7.7个月（95%CI为4.9～10.8），最常见的不良反应包括（≥25%的患者）恶心、中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、贫血、呕吐、脱发、便秘、皮疹、食欲下降和腹痛，SG还可引起严重的中性粒细胞减少和腹泻。
Ⅲ期ASCENT研究（529例）对比了SG与医师选择的化疗方案（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）用于三线治疗mTNBC的疗效和安全性，其研究结果显示，在无脑转移的患者中，SG能够显著延长患者的PFS（分别为5.6和1.7个月；HR=0.41，P0.000 1），同时OS也获得显著延长（分别为12.1和6.7个月；HR=0.48，P0.000 1），而安全性与既往研究一致。
GO由重组人源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键的连接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基）的细胞毒性药物组成。刺孢霉素是具有极强细胞毒性的烯二炔类抗生素，可通过与DNA小沟的结合使双链断裂并最终导致细胞死亡。
2000年，基于3项Ⅱ期单臂研究（201、202、203研究）在CD33阳性复发性急性髓性白血病（acute myeloid leukemia， AML）患者中的阳性结果，FDA批准GO（9 mg/m 2，静脉输注，第1、15天两次给药）用于≥60岁且不适宜接受细胞毒性化疗的复发性CD33阳性AML患者。然而，上市后的Ⅲ期研究（SWOGS0106，637例）显示，与传统诱导化疗相比，患者并未从GO治疗中获得显著的治疗获益，并且出现严重的安全性问题（如高发的肝毒性和长时间的血细胞减少症）。出于有效性与安全性考虑，GO于2010年退出市场。然而，撤市后由独立研究者开展的后续临床研究（如ALFA-0701，n=280）显示，低剂量的分次给药策略（如GO 3 mg/m2，静脉输注，第1、4、7天给药）可以克服这一障碍。GO联合治疗组患者的3年无事件生存率较单用标准化疗组显著升高（分别为40.8%和17.1%；P=0.000 3），中位无事件生存时间亦显著延长（分别为15.6和9.7个月，P=0.002 6），同时，患者因不良反应所致的死亡风险并未增加。后续的AML-19研究（237例）中，低剂量分次给药策略在提升治疗有效性的同时，未增加不良事件发生率和相关死亡率。因此，2017年GO获得了FDA的重新批准。最常见的GO相关严重不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和IRR。
目前，FDA批准GO用于初诊CD33阳性AML和复发或难治性的CD33阳性、或≥2岁儿童AML。NCCN指南推荐，GO用于高危急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia， APL）的后线治疗，或与全反式维甲酸±三氧化二砷联合用于复发的APL，或与标准化疗方案（阿糖胞苷+柔红霉素）联合用于CD33阳性的AML。
IO由重组人源化IgG4靶向CD-22的单克隆抗体、酸依赖性4-（40-乙酰基苯氧基）丁酸接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基）组成。刺孢霉素是一类从土壤微生物环境中分离的强效DNA烷化剂。IO中的抗体组分具有高亲和力，与细胞表面CD22受体结合后，迅速胞吞内化并转运到溶酶体中，然后释放刺孢霉素与DNA小沟结合，导致双链断裂、细胞凋亡。
Ⅲ期随机研究INO-VATE ALL是IO获批的关键研究（326例，首次或再次复发的ALL患者）。该研究证实，IO较标准化疗显著改善患者的CR率（分别为80.7%和29.4%，P0.001），延长患者的持续缓解时间（分别为4.6和3.1个月，P=0.03）、中位PFS（分别为5.0和1.8个月，P0.001）和中位OS（分别为7.7和6.7个月，P=0.04）。此外，与标准治疗组相比，IO治疗患者接受HSCT治疗的比例更高（分别为41%和11%；P0.001）。IO组和标准治疗组中发生严重不良事件的百分比相似（分别为48%和46%），最常见的不良反应包括发热、血小板减少症、中性粒细胞减少症、转氨酶水平升高、恶心、头痛和疲劳等；与标准治疗组相比，IO组发生肝脏相关毒性反应（转氨酶水平升高、高胆红素血症和肝窦阻塞综合征）更常见，尤其是接受HSCT的患者发生肝窦阻塞综合征的风险更高。
2017年，FDA和欧洲药品管理局批准IO用于治疗复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。截至2020年10月30日，ClinicalTrials.gov仍登记了20多项探索IO其他治疗潜能的临床试验。
EV由重组人源化Nectin-4（一种黏附分子，通过招募钙黏蛋白和调节细胞骨架重排，在细胞黏附中发挥重要作用）单克隆抗体、酶裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。超过50%的尿路上皮样本中的Nectin-4蛋白表达呈阳性，且膀胱癌样本中的Nectin-4蛋白免疫组化检测水平最高。因此，Nectin-4对于尿路上皮癌是一个理想的ADC药物靶点。
2019年美国临床肿瘤学会年会上公布的EV-201（Cohort 1）研究为EV的获批提供了关键临床试验数据，该研究入组的患者为既往接受含铂化疗与程序性死亡受体1（programmed cell death-1， PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）联合治疗病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，评估了EV的疗效和安全性。有研究显示，无论患者是否出现PD-1、PD-L1抗体耐药或肝脏转移，EV治疗均能给患者带来良好的应答和生存获益，ORR可达44%，其中CR率达12%；中位DOR达7.6个月，中位PFS达5.8个月，中位OS长达11.7个月。EV常见的≥3级严重不良反应包括贫血（8%）、低钠血症（7%）、尿路感染（7%）和高血糖（6%）。
2019年，FDA批准EV用于治疗曾经接受过含铂化疗和PD-1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同。需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经毒性、肝毒性、肺毒性、消化系统疾病、心脏毒性、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部疾病和中枢毒性等（表3）。在用药期间应密切监测相应的不良反应，对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗；在疑似发生不良症状时密切关注并及时诊断，确定发生不良反应后给予对应处置方案，同时调整药物治疗方案，进行延期治疗或减量处理，严重不良反应要及时停药；对于难以处理的不良反应，应及时开展多学科会诊，探讨解决方案。本共识对部分发生率较高或具有特定意义不良反应的安全性管理进行简要介绍。
血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步导致出血和感染的风险增加。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药进行二级预防。
在全球人群中，T-DM1治疗患者中所有级别的血小板减少发生率约为20%～38%，≥3级的发生率约为2%～13%；亚洲人群中这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少发生率达52.5%～69.8%，≥3级的发生率约为29.8%～45%。对于应用T-DM1的患者，首次治疗前、每一个治疗周期第1天（即每3周T-DM1用药前）及末次用药30 d后，应定期检测血常规；在T-DM1给药期间，应规范监测血小板，出现血小板减少应及时调整用药剂量，同时评估出血风险和进行干预。药物剂量调整建议：2级（早期患者）、3级血小板减少的患者需暂停T-DM1用药，直至恢复至≤1级血小板减少。恢复后重新开始用药，剂量不变。
如果早期患者因2～3级血小板减少症2次推迟用药，则考虑药物减量。4级血小板减少症的患者处理与3级类似，但重新开始T-DM1用药时，剂量需降低一个水平（3.6 mg/kg调整至3.0 mg/kg；3.0 mg/kg调整至2.4 mg/kg）。如果早期患者在用药为2.4 mg/kg时仍发生类似事件，则考虑终止治疗。若晚期患者发生3或4级血小板减少，未在末次给药后42 d内缓解至≤1级血小板减少，则终止T-DM1用药。
对于≥3级血小板减少的患者，建议给予重组人白介素11或重组人血小板生成素治疗，建议参考《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019版）》。如患者经常规升血小板治疗后效果不佳，应尽早请血液专科医师会诊，给予相应检测和处理方案。艾曲泊帕等血小板生成素受体激动剂在该领域的应用未来值得进一步探索。
中性粒细胞减少是ADC药物最常见的不良反应之一，可能与原发疾病、靶标细胞的性质或细胞毒性药物的骨髓抑制效应有关。对于发热性中性粒细胞减少风险高危（20%）或中危（10%～20%）合并其他风险因素的患者，可给予G-CSF预防。中性粒细胞绝对计数预期将持续1周以上100个/mm3时，可给予预防性的抗感染治疗。体温38℃时，及时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整治疗用药。
IRR是ADC药物治疗患者常见的不良反应，发生率约为2.5%～13%。主要症状包括发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。严重IRR症状则包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和。
对有相关风险的患者，应预先使用激素、对乙酰氨基酚和（或）苯海拉明，以最大程度地减少IRR风险。在输注过程中和输注结束至少1 h内监测是否有IRR发生。对于出现IRR的患者，可及时中断输注，并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗；对于发生严重IRR的患者，建议永久停药。
PV、EV、BV和T-DM1均有导致周围神经病变的风险，不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异（13%～62%），但以1～2级周围神经病变为主。接受上述药物治疗过程中，应积极监测是否有周围神经病变发生。周围神经病变的症状主要表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛等各种神经痛的症状，严重者可出现四肢无力，蹲起困难，无法行走，甚至卧床。当患者出现周围神经病变时，可给予各种B族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。当ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变（3级）时，如患者因肢体无力行走不稳，需要辅助工具方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，仍严重影响生活质量，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生更为严重的神经性病变（4级），危及患者生命时，应立即终止ADC治疗。
FDA此前曾发布GO相关肝脏毒性的黑框警告，包括严重或致死性静脉阻塞性肝病（veno-occlusive disease， VOD）。ALFA-0701研究显示，5%的患者接受GO治疗期间或之后曾发生VOD。自用药至VOD发生的时间为2～298 d，中位时间约9 d，83.3%的VOD发生于GO用药28 d内，接受更高剂量GO单药治疗的患者、用药前有中或重度肝损伤的患者（风险增加8.7倍）、HSCT后接受GO治疗或接受GO治疗后行HSCT（风险增加2.6～2.9倍）的患者发生VOD的风险更高。在治疗期间应密切关注VOD的发生，一旦患者发生VOD，应及时终止GO治疗。如患者总胆红素水平升至≥2倍正常上限（upper limits of normal， ULN）或天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase， AST）和（或）谷氨酸氨基转移酶（alanine transaminase， ALT）≥2.5×ULN，应延缓GO治疗直至总胆红素恢复至2×ULN、AST和ALT恢复至2.5×ULN水平。
其他具有肝脏毒性的ADC药物还有BV、PV和T-DM1，应常规进行肝脏功能检测，并在发生肝功能异常时及时进行干预。
TD的临床研究显示，ILD发生率为9%～13.6%，致死性的ILD或非感染性肺炎的发生率为2.6%
，因此，存在呼吸道症状的患者应禁用TD治疗。在接受TD治疗期间，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发烧和（或）任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有ILD的症状、体征和影像学改变，及时发现ILD的证据，可疑ILD患者请呼吸科会诊。对于无症状（1级）ILD，应考虑使用皮质激素治疗（如≥0.5 mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素），可继续TD治疗。如果出现症状性（2级或更高）ILD，需立即开始皮质激素治疗（如≥1 mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素）。症状控制稳定和影像学提示肺部阴影吸收好转后，应逐渐减少皮质激素剂量，维持相对较长的疗程（如4周）。被确诊为有症状（2级或更高）ILD的患者，应永久停药。如症状持续恶化，建议采用多学科会诊，并积极干预，以免发展成致死性结局。此外，T-DM1和BV也报告过致死性的肺部事件，
T-DM1和BV药物说明书中对ILD进行了警示，T-DM1非感染性肺炎和放射性肺炎的发生率分别为0.8%～1.1%和1.8%
消化道反应是ADC药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。SG具有催吐性，恶心发生率为69%，呕吐发生率为49%，腹泻发生率为63%。发生不可控的3～4级消化道反应时，应及时暂停ADC治疗，并在恢复后进行ADC用药减量，同时给予止吐和抗腹泻药物等支持治疗。如反复多次发生≥3级消化道反应，则应考虑停止治疗。BV可导致严重的胃肠道并发症，包括致命性的急性胰腺炎。其他致命和严重的胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状，包括严重的腹痛，请立即进行诊断评估并给予适当治疗，必要时可请专科医师进行会诊。
心脏毒性是抗HER-2药物常见的毒性，通常表现为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）下降。在应用TD和T-DM1之前，应对患者全面评估，包括个人史和家族史，充分纠正心血管病等危险因素，规范治疗合并的基础心血管疾病，记录基线时心电图和超声心动图，既往接受过蒽环类药物治疗的患者，需要测定基线肌钙蛋白和利钠肽。治疗期间应动态定期复查心电图和心脏超声，必要时完善心肌标志物如脑尿钠肽或氨基末端脑钠尿肽、心肌肌钙蛋白Ⅰ或超敏肌钙蛋白的检测。客观评价心脏功能及相关心脏毒性事件的发生风险，早期发现，及时诊治。基线合并高血压的患者，降压药物首选血管紧张素转换酶或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂。对于无症状性心功能不全的患者，请心血管专科医师会诊，在服用血管紧张素转换酶或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂的基础上，可继续ADC药物治疗并加强LVEF监测频率（如每4周1次），
如LVEF绝对值50%（下降≥16%），或在正常范围但治疗过程中LVEF下降幅度≥10%，应暂停ADC药物治疗，并给予血管紧张素转换酶或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂，并于3～4周内复查LVEF，LVEF恢复正常后再进行治疗。如LVEF降低不可恢复或严重降低，或发生有症状的充血性心力衰竭应永久停药，
必要时请心血管专科会诊，并参照中国临床肿瘤学会《蒽环类药物心脏毒性防治指南（2020）》等指南推荐的标准流程及时诊治心力衰竭。
与LVEF的变化相比，整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）对心脏毒性的预测价值更高，GLS异常较LVEF下降可提前约3个月。这可能提供启动心脏保护治疗的时间窗口，或许有助于减轻心脏毒性和避免抗癌治疗的中断。
1. 用药前：获得医嘱，按医嘱备药，评估患者的用药史（包括ADC药物）；药物现用现配，建议配置好的药物在2 h内输注，建议由静脉药物调配中心集中配置。静脉评估：如外周静脉不适宜穿刺者，建议使用中心静脉进行输注，并根据药物说明书的要求选择输液器。
2. 用药中：核对患者信息，建立静脉通路，按照药物说明书要求进行输注。输注期间和输注后注意事项可参照表4。
3. 用药后：初始剂量用药后至少90 min内观察患者是否发热，有无寒战或其他IRR，后续剂量用药后至少观察30 min。
4. 安全健康教育：告知患者，如出现IRR症状（潮红、寒战性发抖、发热、呼吸困难、低血压或心跳加快），要及时就诊。
1. ADC药物设计：随着小分子筛选和蛋白重组等分子生物学技术的突破，ADC药物的研发和设计均取得了重大进展。抗体的多功能性、新抗原的探索、新兴细胞毒性药物的筛选和日益复杂的整合手段，成为未来ADC药物的探索方向。目前，仍有80多个ADC药物正在临床研发中，国产ADC药物RC48、BAT8001、ARX788和A166等在乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌等领域进行研发，并在早期临床研究中取得了不错的效果，其中RC48、BAT8001等已进入Ⅲ期临床试验。新一代ADC药物产生的临床数据将为未来ADC药物设计的机制基础提供更宽广的视野。
2. 联合治疗：ADC药物与其他药物联合使用时可能获得更高的疗效，如AXL-107-MMAE与MAPK通路联合可协同抑制肿瘤的生长。ADC药物联合疗法可能增强彼此的活性，有助于降低耐药风险和进一步提高疗效。类似地，Indatuximab ravtansine与来那度胺和地塞米松联合应用时抗肿瘤效应明显增加。ADC药物与免疫检查点的联合应用也是未来的研究热点。
3. 剂量和方案优化：GO的再上市经验提示，剂量和方案优化在临床应用中与ADC药物设计可能同等重要，高频次、小剂量分次给药的方案可能提高药物的获益风险比。
4. 安全性管理：不良反应的预防和管理对于ADC药物治疗连续性及患者预后转归极为重要。因此，应尽可能全面认识不同ADC药物可能发生的不良事件，早期检测并预防，监测治疗期间患者各项症状和指标的变化，及时采取合理有效的治疗措施，尽可能维持ADC药物的连续应用，最大程度保障其抗肿瘤效应。安全性管理需要跨学科专家共同参与，对于常规治疗无法缓解的不良事件，应及时联合专科医师进行会诊，实施多学科综合管理，从而保障患者的生命安全。
ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时，因其定向释放的特性从而具有更加可控的安全性。因此，ADC药物值得在各阶段的血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行积极的研发探索。ADC药物的设计不仅需要评估每一组分的应用可行性，还需综合评估各组分组合之后的稳定性和效能。ADC药物未来的主要攻关方向为肿瘤特异性高且均一表达抗原的精确识别、连接头定向释放影响因素的深入理解、创新接头的系统开发、具有更高效细胞内和旁细胞毒性药物的探索。除ADC药物的设计与开发之外，临床治疗方案的优化，如患者筛选、剂量和周期选择、联合用药方案和不良反应的长期管理，也会在很大程度上影响ADC药物的疗效与患者的治疗转归。因此，应在机制理解、药物研发与临床管理上齐头并进。
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会. 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志1-00981.
9月14日起，诺华治疗携带间质上皮转化因子外显子14跳跃突变（METex14跳突）非小细胞肺癌（NSCLC）创新口服药物妥瑞达（盐酸卡马替尼片）在北京、天津、河北、广东、浙江、江苏、上海等多省市药店实现供货。目前，已在中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、河北医科大学第四医院等开出首批处方。
9月14日起，诺华治疗携带间质上皮转化因子外显子14跳跃突变（METex14跳突）非小细胞肺癌（NSCLC）创新口服药物妥瑞达（盐酸卡马替尼片）在北京、天津、河北、广东、浙江、江苏、上海等多省市药店实现供货。目前，已在中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、河北医科大学第四医院等开出首批处方。
盐酸卡马替尼片于2024年6月在中国获批，用于未经系统治疗的携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。从获批到实现供货并应用于临床，盐酸卡马替尼片为应对METex14跳突NSCLC治疗挑战提供新的解决方案，为患者带来新的选择和希望。
在中国，肺癌是发病率和死亡率最高的癌症[1]，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）患者占比高达80%—85%[2]，随着精准诊疗的发展，越来越多的肺癌患者实现了更长时间的生存获益。然而，相较于常见靶点，少见/罕见靶点也不容忽视。其中，METex14跳突作为晚期NSCLC的驱动基因之一，在中国非小细胞肺癌人群中的突变率约为0.9%—2.0%[3]，疾病预后较差。常规治疗如化疗、免疫治疗以及部分靶向药物对于携带该突变的NSCLC患者疗效有限。真实世界研究显示，化疗的客观缓解率（ORR）一线%，二线]；免疫治疗在这一患者群体中同样效果有限，ORR仅为17%，中位无进展生存期（mPFS）为1.9个月[5]。因此，对于此类患者而言，存在巨大的、未被满足的临床需求。
由于疾病是MET信号通路异常激活导致的，针对突变机制，特异性MET的问世成为METex14跳跃突变NSCLC的重要治疗手段。
盐酸卡马替尼片是一种口服生物利用度高、高选择性的特异性MET受体酪氨酸激酶，可抑制MET及MET介导的下游信号蛋白的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并有效诱导细胞凋亡，展现出抗肿瘤活性，为中国的非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。
全球多中心及中国等多项临床研究已经证实，盐酸卡马替尼片在携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中表现出了显著的抗肿瘤活性。GEOMETRY mono-1研究数据显示，在60例初治患者中盲态独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率ORR达68.3%，中位总生存时间mOS达25.5个月[6]。
此外，在晚期METex14跳突NSCLC患者中，约37%的患者存在脑部转移，对其生存质量和预后产生不良影响[7]。卡马替尼作为一种小分子MET，在研究中发现其能够通过血脑屏障，对颅内脑转移病灶起到抑制作用[8]。在GEOMETRY mono-1研究中，该研究纳入了13例基线有可测量颅内病灶的脑转移患者，其中7例患者出现颅内应答，4例患者脑部病变完全消退。基于BIRC 评估的颅内完全缓解率（iCR）为31%，颅内客观缓解率（iORR）为54%[6]。而在中国的注册临床研究GEOMETRY-C中[9]，也观察到4例基线例患者的颅内病灶达到完全缓解，iCR达50%[9]。
此次盐酸卡马替尼片的首批处方落地，为应对METex14跳突NSCLC治疗挑战提供新的解决方案，并为中国的非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择，帮助医生和患者更好地应对疾病挑战以及提升患者生活质量。
[3] 中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J].中华病理学杂志,2022,51:(11)：1094-1103.
肺癌创新药市场规模庞大。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的数据，2022年的新增肺癌患者接近250万，是2022年全球患病人数最多的癌症类型，死亡的肺癌患者达到182万，是全球致死人数最多的癌症类型。
现阶段主要依据肺癌具体组织学分型及驱动基因突变情况进行治疗方案的选择。临床上依据病理形态学的特征大致将肺癌划分为非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer,SCLC）两类，二者分别占85%和15%。两种疾病类型患者的诊疗方案差距较大，针对非小细胞肺癌患者，推荐患者进行相关生物标志物的检测并依据具体基因突变情况选择对应靶向药进行治疗，诊疗指南中列出的NSCLC患者常见的突变基因包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、NTRK、MET、RET和HER2，对于驱动基因突变阴性的患者以及经TKI治疗进展的患者，通常采用PD-1/PD-L1联合化疗。针对小细胞肺癌，因此目前主要依靠PD-1/PD-L1联合化疗进行治疗。
NSCLC领域近期建议关注国产EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET、PD-1/PD-L1靶向药物的进展。（1）EGFR：大约50%的亚洲患者和19%的西方患者EGFR突变为阳性。EGFR TKI单药疗法是目前1L的标准护理方案，其中奥希替尼2024年上半年全球销售额达到32亿美元，近期埃万妥单抗联合兰泽替尼III期头对头击败奥希替尼，有望改写NSCLC1L诊疗指南，针对三代EGFR TKI耐药人群，建议关注赛沃替尼、科伦博泰TROP2ADC、康方生物依沃西单抗；（2）ALK：三代对伴随脑转移的患者疗效更加明确，代表药物阿来替尼2023年销售额达17亿美元，伊鲁阿克与竞品相比疗效突出，商业化进展值得关注；（3）ROS1：瑞普替尼通过结构优化延缓耐药的发生，进一步延长患者的mPFS，展现BIC潜力；（3）KRAS：KRAS G12C是近年来国内药企重点布局的靶点，目前国内仅信达生物合作的氟泽雷塞获批，此外还有两款国产KRAS G12C也已在国内递交上市申请；（4）MET：MET靶向药以MET14跳变人群作为切入点，MET异常的EGFR TKI耐药是未来的核心适应症，赛沃替尼联合三代EGFR TKI奥希替尼治疗MET异常的EGFR TKI耐药人群全球II期注册临床数据积极，有望于2024年底在全球范围递交NDA；（5）RET：建议关注信达生物塞普替尼；（6）HER2：恒瑞医药HER2ADC对比DS8201安全性具备差异化竞争优势；（7）PD-1/PD-L1在驱动基因阴性1L患者中地位稳固，依沃西单抗单药III期头对头击败帕博利珠单坑，为患者提供“去化疗”的治疗选择，应用潜力巨大。未来，在围手术期治疗的应用将进一步打开PD-1/PD-L1市场天花板，围手术期主要针对确诊时II-III期的患者，多采用“术前4周期+术后1年辅助治疗”的方案，特瑞普利单抗（君实生物）和替雷利珠单抗临床数据与竞品数据肩对肩比较占优，目前特瑞普利单抗已在国内获批该适应症。
SCLC1L治疗关注PD-1/PD-L1，2L治疗建议关注DLL3和B7H3靶向药。SCLC患者预后差，靶向药研发难度较大，1L疗法中贝莫苏单抗疗效突出，恒瑞医药的阿得贝利单抗联合化疗序贯放疗有望进一步延长患者PFS。经治患者中建议关注DLL-3/CD3双抗Tarlatamab和B7H3ADC后续研发进展。
我们认为肺癌创新药领域的核心投资机会来源于疗法的迭代，随着研发能力的进步，近年来国内企业在双抗、ADC等技术平台和PD-1/PD-L1、MET等靶点上已逐步开发出具备BIC潜力的产品，我们建议关注的企业和产品包括：康方生物，科伦博泰，恒瑞医药，赛沃替尼，Tarlatamab等。
证券之星估值分析提示信达生物盈利能力较差，未来营收成长性一般。综合基本面各维度看，股价偏高。更多
证券之星估值分析提示君实生物盈利能力较差，未来营收成长性较差。综合基本面各维度看，股价偏高。更多
证券之星估值分析提示康方生物盈利能力较差，未来营收成长性一般。综合基本面各维度看，股价偏高。更多
证券之星估值分析提示国金证券盈利能力一般，未来营收成长性一般。综合基本面各维度看，股价偏低。更多
证券之星估值分析提示恒瑞医药盈利能力一般，未来营收成长性一般。综合基本面各维度看，股价偏高。更多
证券之星估值分析提示君实生物盈利能力较差，未来营收成长性较差。综合基本面各维度看，股价偏高。更多
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目前抗肿瘤药物按其药物来源和作用机制分类，对掌握药物的特性、设计联合用药方案都具有实际意义。为方便读者系统而全面的掌握抗肿瘤药物的分类，本文以表格形式呈现。
近年细胞毒药物进展有限，依旧按照其作用机制，大致分为作用于DNA结构、影响核酸合成、核酸转录、DNA复制、影响有丝及其他类进行分类。
单克隆抗体是针对某一特定抗原表位的抗体，同样具有靶向作用。经典药物包括抗CD20的利妥昔单抗，抗HER2的曲妥珠单抗等，这些已经成为临床中的常用药物。而免疫检查点由于作用机制独特，特将其单独列出。
肿瘤免疫治疗中，免疫检查点研究最为深入和广泛，是继靶向治疗后，第二次变革了肿瘤治疗格局。除了常见的PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制外，双抗类药物的研究也在进行中。
激素类药物是乳腺癌、前列腺癌等受性激素影响肿瘤的常见治疗组成部分。现将常用激素药物总结于下表。
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC)是目前药物研究的另一热点。ADC是通过连接体将细胞毒药物偶联至单克隆抗体上，利用抗原抗体特异性结合的特点，可将细胞毒药物特异性传送至肿瘤内而发挥杀伤作用。目前已经有多款ADC上市。此外，针对Trop2、CD79等靶点的药物也在临床试验中。
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在2024世界肺癌大会上发布了公司自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西单药的最新数据，即一项对比帕博利珠单抗单药一线%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究(HARMONi-2/AK112-303）的研究数据。
依沃西HARMONi-2研究是全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机、双盲、对照III期临床研究。研究显示，在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较于帕博利珠单抗单药显著延长了患者无进展生存期（PFS），显著降低患者疾病进展/死亡风险。
具体来说，在ITT人群中，依沃西组和帕博利珠单抗组的mPFS（中位无进展生存期）分别为11.14个月和5.82个月；PFS HR=0.51（P0.0001），依沃西治疗组疾病进展/死亡风险降低达49%。依沃西相比帕博利珠单抗，显著提高了PD-L1阳性NSCLC患者一线%），展现了依沃西高效的抗肿瘤效应。截至本次发表，HARMONi-2 总生存期（OS）数据尚未成熟。
亚组分析显示，无论患者的年龄、性别、ECOG评分、PD-L1表达、病理类型以及是否伴有肝转移、脑转移等，依沃西组疗效均明显优于帕博利珠单抗组。
简单来说，依沃西单抗在与帕博利珠单抗的头对头试验取得胜利，依沃西单抗成为全球首个且唯一在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。
与2012年在广东中山成立，其创始人为夏瑜，公司主要专注在肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病领域，进行创新药物开发，目前已经开发了50多个拥有完全自主知识产权的创新抗体候选药物，其中22多个处于临床阶段，12个新药处于III期阶段或获批上市，共有24项III期临床研究正在开展。已经获批了4个新药实现商业化销售，其中2个是全球首创的双特异性抗体新药，还有5个新药的7项适应症的新药上市申请已经获得了国家药监的受理。
双特异性抗体是康方生物研发上的最大亮点与概念，其核心产品包括中国第一个自主研发的双抗卡度尼利（PD-1/CTLA-4），此次击败“K药”的依沃西双抗则是中国的第二个自主研发双抗。
头对头试验是指将已获批上市的标准治疗产品作为对照组，在同等试验条件下直接对比两种产品的临床数据。这一临床试验模式对于一款创新产品来说充满刺激与挑战，因为一旦头对头试验成功，即在研药物的临床数据优于已上市药物的数据，则意味着在研药物后续上市成功后极有可能挑战甚至替代已上市药物的市场份额。
国产曾有挑战成功的先例。2022年，百济神州的BTK泽布替尼“头对头”完胜强生/艾伯维的伊布替尼。伊布替尼是全球首款BTK，2013年在美上市，2021年全球销售额逼近百亿美元。2023年，泽布替尼全球销售额达91.38亿元（约13亿美元），成为国产首个“十亿美元分子”。
依沃西单抗对标的帕博利珠单抗为默沙东的PD-1，俗称“K药”，2014年，帕博利珠单抗的首个治疗恶性黑色素瘤适应症在美国获批。截至目前，帕博利珠单抗在中国境内获批的适应证已经达到14个，覆盖黑色素瘤、肺癌、食管癌、结直肠癌、头颈部癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胆道癌以及MSI-H实体瘤领域的治疗。
凭借不断扩展适应症，2023年，帕博利珠单抗全球销售额达到250亿美元，挤掉连续十年稳坐“药王”宝座的修美乐，成为全球新一代“药王”。
依沃西单抗则在今年5月24日获国家药监局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC（晚期非鳞状非小细胞肺癌）。据康方生物，依沃西单抗可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，为全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成（PD-1/VEGF）”协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药。
实际上，在2024世界肺癌大会做口头报告之前，5月31日，康方生物就已经公布了依沃西单抗在头对头试验中疗效优于帕博利珠单抗的消息。更早之前，5月24日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，康方生物披露了AK112（依沃西单抗）的部分临床数据（指AK112-301/HARMONi-A），其中mPFS为7.06个月，与信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗化疗的mPFS数据为7.2个月相比略低，引发市场轩然大波，康方生物股价当日下挫22.89%。
康方生物曾向界面新闻回应称，临床研究结果的对比，不能基于不同研究基线情况、跨研究进行简单的绝对值对比。康方生物还提出，企业在ASCO披露的依沃西AK112-301研究中的无进展生存期（PFS）对应的HR达0.46，数据结果优异，这是评估临床研究结果的核心数据。
值得期待的是，依沃西单抗未来有望进入肺癌一线治疗，成为新的标准治疗方案。目前，对于PD-L1表达阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的资料，PD-1单抗单药和PD-1单抗联合化疗均为标准治疗方案。但既往研究显示，PD-1单抗单药治疗的生存获益有限，mPFS（中位无进展生存期）在5-8个月左右；PD-1联合化疗尽管将mPFS提升至10个月左右，但化疗的全身毒性对患者的生活质量带来较大负面影响，同时化疗对患者体魄的损伤也影响了后线治疗的获益。因此，晚期NSCLC更为有效、副作用更小“去化疗”方案，一直是新药开发和临床肿瘤治疗探索的重要方向。
本次2024世界肺癌大会上，相关参会专家指出，依沃西单药一线阳性晚期NSCLC高达11.14个月的mPFS，超过了相关PD-1联合化疗疗法的mPFS，在“去化疗”的基础上，有效地延长了患者的抗延长了患者的PFS，显著降低疾病进展或死亡风险，为患者后线治疗获益创造了条件；更为很多无法接受化疗的晚期NSCLC患者提供了疾病治疗方案。依沃西单药一线阳性晚期NSCLC有望成为更优的治疗首选方案。
基于前述临床试验，依沃西单药一线表达阳性NSCLC的适应症的新适应症上市申请，已被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评程序，有望于2025年获批上市。
此外，依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗sq-NSCLC（晚期鳞状非小细胞肺癌）的III期临床研究，由Summit主导开展的依沃西单抗联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性nsq-NSCLC的国际多中心III期临床研究（HARMONi研究），依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗sq-NSCLC的国际多中心III期研究正在进行中。依沃西单抗正通过单药和联合用药在包括肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等16个适应症领域布局。
目前，依沃西单抗也已实现出海。2022年12月，康方生物与Summit Therapeutics达成协议，以50亿美元总额实现出海（License out）交易。
康方生物创始人、董事长夏瑜曾在今年5月表示，公司接下来的重点工作就是依沃西的销售。8月28日，康方生物发布2024年中期业绩，公司今年上半年实现创新产品收入9.4亿元，同比增长24%，其中，依沃西单抗创收1.03亿元。
近年来，一揽子政策和利好推动我国生物医药产业驶入发展的“快车道”。特别是今年以来，“创新药”作为新兴产业关键环节首次出现在政府工作报告；党的二十届三中全会通过的决定显示要完善推动生物医药和战略性产业发展政策和治理体系、健全支持创新药和医疗器械发展机制等，进一步推动我国生物医药产业高质量发展。
9月13日，在国务院新闻办公室举行的“推动高质量发展”系列主题新闻发布会上，国家药品监督管理局局长李利介绍，药品监管部门正按照全会部署谋划全面深化药品监管改革的一揽子政策措施，着力打造具有全球竞争力的医药创新生态，加快创新药品和医疗器械上市步伐，提高医药产业发展的质量和效益。
具体来看，一是加大对医药研发创新的支持，引导企业坚持以临床价值为导向，以患者为中心，制定研发策略；二是提高审评审批效率，在北京、上海等地开展试点，将创新药临床试验审批时限缩短至30个工作日；三是支持医药行业开放合作，促进全球药物在中国同步研发，同步申报、同步审评、同步上市，以及探索生物制品分段生产模式等。
针对党的二十届三中全会对完善药品安全责任体系作出的改革部署，李利强调，“加强跨区域跨层级的监管协同，协调联动公安、卫生健康、医保等部门，加大执法办案力度。药企作为药品研发生产经营主体，必须对药品质量安全承担法律责任。药品监管部门将推动各地把药品安全纳入当地经济社会发展规划，同时加强药品安全社会共治。”
药品作为治病救人的特殊商品，直接关系到公众健康和生命安全，上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林向21世纪经济报道指出，“一方面，药监部门持续加强药品质量安全管理，稳定质量、保障质量，避免‘仿制药质量和疗效一致性评价’成为‘一次性评价’；另一方面，加快通用名下医保支付标准的出台，保障原研药可及性。”
近年来，通过医保支付方式改革、医保谈判等政策对创新药的倾斜，更多资源向药物研发创新倾斜，我国创新药管线数量不断增多。
东吴证券研报显示，2023年国内药企注册性临床开展数量为270个，已与美国的222个注册临床不相上下。国产新药在国际多中心临床试验的参与度上也呈现出稳步增长的趋势，2020年至2023年从207起上升至286 起。在这一趋势中，高技术力疗法和First-in-class产品比例显著增加。
受益于我国新药上市申请（NDA）的审评流程效率显著提升，上市药品数量从2017年的43款增加至2023年的 79款，国产比例有显著提高。李利在上述会议中解释，“2018年国家药监局组建以来，先后发布了357个药品和494个医疗器械审评技术指导原则，超过了过去几十年的总和，为药械研发创新和技术审评提供了有力支撑。”
东吴证券研报指出，国家药监局针对特定领域和需求的药品实施了优先审批等特殊审评机制，为具有重大临床意义、创新性强或能够填补治疗空白的药品提供了快速通道，有效缩短了从研发到市场的距离。例如迪哲医药的舒沃替尼，从NDA受理到获批仅用时225 天。
随着审评审批制度改革红利持续释放，据李利介绍，今年1至8月，国家药监局批准创新药品31个，创新医疗器械46个，同比分别增长19.23%和12.16%，“小分子靶向治疗免疫治疗、细胞治疗等创新药出海取得实质性进展，手术机器人人工心脏、碳离子治疗系统等高端医疗器械先后上市，部分产品在国际上处于领先地位。”
国家药品监督管理局副局长雷平举例，处于国际先进水平的“脑起搏器”，已经在480余家医院实现临床应用，植入患者2.7万人，并走出国门，在8个国家实现临床应用。据悉，截至目前，国家药监局已批准296个创新医疗器械上市，主要集中在植介入类设备、高端影像设备、人工智能医疗器械等高端领域。
今年8月，国家药监局印发《优化创新药临床试验审评审批试点工作方案的通知》进一步强调，要优化创新药临床试验审评审批机制，强化药物临床试验申请人主体责任，探索建立全面提升药物临床试验质量和效率的工作制度和机制，实现30个工作日内完成创新药临床试验申请审评审批。
彼时中国药科大学教授、药审中心咨询专家、药典委员会委员尹莉芳对21世纪经济报道记者表示，“通过优化药品补充申请审评审批程序、提升药品审评审批效能等一系列措施，国家药监局正逐步构建起一个更加科学、高效、透明的药品监管体系，不仅有助于提升我国医药产业的竞争力和创新能力，更为生物医药产业的高质量发展提供了强有力的支撑和保障。”
从政策端看，今年7月，国常会审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》，有望通过研发端、审批端、进院端、支付端、投融资全方位、多角度支持创新药发展。国家药监局也在发力破解用药难题。
受限于研发难度大，儿童药在临床上未摆脱“剂量靠猜，用药靠掰”的困境。“儿童用药是全球共性问题，也是个难题。”国家药品监督管理局副局长黄果介绍，有的疾病还存在“病等药”的问题，有的是有了药但“能不能用、如何用、说不清”的问题。对此，国家药监局多措并举，努力满足儿童患者临床用药需求。
首先，落实优先审评审批的政策，加快儿童用药的上市速度。2021年至2023年，儿童用药的获批数量从47个增长到66个和92个。今年1至8月，已完成批准49个儿童新药上市。
其次，国家药监局发布了《已上市药品说明书增加儿童用药信息工作程序（试行）》，完善药品说明书，增加儿童用药信息。截至目前，国家药监局发布了3批15个品种49个品规的修订公告。新增儿童用药信息品种，涉及儿童抗肿瘤药、儿童白血病，儿童重型精神障碍用药，包括儿童的孤独症、抑郁症、精神症等严重疾病。
在儿童用药领域外，近年来备受社会关注的罕见病患者群体仍面临无药可用的局面。据悉，我国罕见病患者约2000万人，每年新增患者超过20万人。弗若斯特沙利文资料显示，约80%的罕见病属遗传性，且四分之三的病例于儿童时期开始发病，五岁前的死亡率为30%。全世界范围内只有不到5%的罕见病有药物可以治疗。
中华医学会肾脏病分会候任主任委员、复旦大学附属中山医院肾内科主任丁小强教授也向21世纪经济报道直言，“罕见病的防治困难在于疾病种类多，且非常少见，不同疾病治疗方法不一样，要针对每一个病研究一种或多种药物，是个巨大的工程。实际上，大部分罕见病是没有什么特别的治疗方法。”
近些年来包括政府、罕见病研发企业以及社会慈善组织都在携手共同助力罕见病药物研发。国家药监局也持续推进系列政策，多途径推进罕见病用药的研发上市。黄果概括三条通道，具体来看：
一是通过鼓励我国的新药研发，解决部分罕见病无药可用的问题。突破性治疗药物，附条件审批，优先审评审批程序对于罕见病药品申报均适用；从技术上看，允许滚动提交资料，合理确定临床替代终点，缩短审批时限的办法，提升罕见病药品研发上市的效率；
二是加快引进通道，即让更多国际上在研或在产的罕见病药更快地进入国内。一方面药监局建立临床试验默示许可制度，支持跨国医药企业在我国同步研发，同步申报和同步上市；另一方面鼓励境外已上市的罕见病药品进入国内；
三是通过临时进口通道保障特殊情况下的临床急需，包括支持海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，粤港澳大湾区医疗机构临床急需药品的进口。2018年至今已有130个罕见病样药获批上市，其中2024年1至8月已经批准上市达到了37个。
随着药品集中带量采购进入常态化、制度化实施，国家和地方层面集采正从“提速扩面”迈向“扩围提质”新阶段，加速推动我国仿制药行业高质量发展。与此同时，在集采推动下，我国通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品累计数量快速上升。
据国家药监局发布的《2023年度药品审评报告》显示，自化学仿制药质量和疗效一致性评价工作开展以来，累计通过仿制药一致性评价申请共3797 件（666个品种）。仿制药已是我国药品供应保障体系的重要组成部分。
但市场仍有担忧仿制药“一致性评价”会成为“一次性评价”。有行业分析师向21世纪经济报道表示，为了做到集采“降价不降质”，监管部门设置“两重关卡”。一是在集采药品入选条件方面，要求仿制药是通过一致性评价的产品，即与原研药品质量和疗效均要一致，这是通过临床试验在“理论”上保证药品质量；二是针对集采仿制药，成立临床疗效和安全性真实世界研究课题组，通过“实践”验证集采产品的质量。
“2021年国家印发的《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》明确提出，药品监管部门应对全部中选药品品种进行用药重点监控，对进入市场流通的中标药品实施全覆盖的抽样检查，同时强化制药企业主体责任意识，对临床急救应急药品和临床用药中产生严重不良反应的药品品类进行溯源追责。”该分析师补充。
监管部门持续对药品的生产、流通、使用进行全链条质量监管。“对中选药械实行生产企业检查和中选产品抽检，两个百分之百全覆盖，确保中选产品降价不降质。今年1至8月，国家药品抽检共计20696批次，合格率为99.43%。”李利表示。
“现在我国每一支疫苗都实现了来源可查、去向可追、责任可究。”李利强调，加强药品监管机构队伍建设，调整设立国家疫苗检查中心，特殊药品检查中心在长三角大湾区设立4个审评检查分中心，在国家和省两级建立职业化专业化检查员队伍，为药品监管现代化提供有力的人才支撑。
癌症组织中常见免疫细胞浸润，其与肿瘤细胞、间质细胞等共同构成肿瘤微环境（TME）。淋巴结构（TLS）是免疫细胞在炎症、感染或肿瘤组织中形成的有序异位区域结构。以往研究发现了构成肿瘤TLS的主要细胞种类，包括T细胞、B细胞、抗原呈递细胞（APCs）、支持性的间质细胞和滤泡树突状细胞（FDC）。近期，利用单细胞和空间转录组学在卵巢癌、头颈鳞癌、肾癌等研究进一步揭示了TLS中存在包括CXCL13+ T辅助细胞、SEMA4A+生发中心B细胞和CXCL12+成纤维细胞等关键细胞亚群。这些结果说明TLS组成复杂并存在广泛的异质性。已有研究证实，TLS及其组分在抑制肿瘤进展和促进免疫治疗反应中发挥重要作用，但TLS如何形成及其发挥作用机制尚未清楚。
NPC肿瘤微环境以EB病毒（EBV）感染肿瘤细胞和大量免疫细胞的浸润为主要特点。该团队针对NPC不同分期、免疫检查点治疗响应差异等临床现象，利用10x Genomics 5 单细胞转录组、免疫组库（VDJ）测序以及Stereo-seq和Visium空间单细胞转录组测序等技术，解析NPC肿瘤组织内TLS的细胞组成，详细刻画了肿瘤进展、免疫治疗响应相关的肿瘤TLS组成变化，解析了其抗肿瘤作用机制，并且通过细胞共培养实验、生存分析、多重免疫组化和相关公共转录组数据集等方法验证了重要的发现（图1）。
针对TLS中GC B细胞的关键角色，研究人员通过拟时序分化轨迹分析揭示了幼稚B细胞向记忆B细胞、GC B细胞和浆细胞的分化过程。研究发现，生发中心反应所生成的浆细胞可能是抗肿瘤抗体的重要来源。然而，通过一系列生物信息学分析，研究人员观察到，相较于早期NPC，在晚期NPC中GC B细胞与浆细胞之间的相同BCR克隆型转换减少，浆细胞所产生的IgA和IgG抗体水平显著较低；并且，低GC B细胞比例和抗体水平与患者不良预后相关。这些结果表明，随着肿瘤进展，经历生发中心反应的浆细胞抗体产生减少，进而不利于NPC患者的预后。进一步研究表明，NPC中的浆细胞与NK细胞和巨噬细胞紧密共定位，可能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC；NK细胞）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP；巨噬细胞）作用促进肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤效应。研究还发现，NPC内浆细胞的数量与高表达EBV相关分子的恶性细胞亚群（具有更强免疫抑制功能）呈负相关。通过定量分析空间转录组和多重免疫组化数据，研究人员发现浆细胞分泌的抗体通过ADCC和ADCP机制促进了高表达EBV相关分子恶性细胞的凋亡。这一过程对解除NPC的免疫抑制微环境以及改善NPC患者对免疫治疗的响应具有重要意义。此外，研究还定义了肿瘤细胞聚集区域（TCA），根据其中EBV相关分子和浆细胞分布，能够将NPC肿瘤分为四类，发现TCA表达高水平EBV相关分子和具有较多浆细胞浸润的亚型（EBVhigh-TCA-wP）预后最好（图2）。
该研究发现TLS相关CXCL13+CAFs通过CXCL13-CXCR5、VCAM1-整合素、ICAM1-整合素等配体-受体对与B细胞进行相互作用，并通过ST分析、多重免疫组化分析及体外细胞共培养实验进一步证实了CXCL13+CAFs促进B细胞趋化、粘附以及分化和成熟。这些发现表明CXCL13+CAFs在促进NPC患者免疫应答和改善预后中扮演了重要角色。
研究者还发现TLS相关的CXCL13+CD8+ T细胞在识别和攻击肿瘤细胞中可能发挥关键作用。此外，研究还发现CXCL13+CD8+ T细胞在早期肿瘤中的比例显著高于晚期肿瘤，凸显了它们在肿瘤早期阶段发挥抗肿瘤潜力。这些发现表明在晚期肿瘤中增加CXCL13+CD8+ T细胞含量可能有助于提高抗肿瘤治疗效果，为治疗晚期肿瘤提了供新的策略。
最后，在NPC中与肿瘤TLS相关的细胞亚群通过配体-受体相互作用形成了一个免疫活化微环境，这与患者的预后密切相关。生存分析显示，具有高TLS细胞标志（TLS-CS）的患者比低TLS-CS的患者呈现显著更好的预后。此外，多重免疫组化染色验证了含有TLS的样本中免疫细胞浸润程度更高，与患者更好的预后关联，强调了TLS作为预后指标的独立作用。这些研究结果表明，TLS中的关键细胞亚群不仅在NPC的肿瘤微环境中创建了一个免疫活化的区域，而且显著影响患者的预后和对免疫治疗的响应。这些发现再次强调了维持或增强这种免疫微环境的潜在治疗价值。
总之，该研究首次利用高发于我国的EBV感染相关鼻咽癌，在单细胞和空间水平高分辨率上解析了肿瘤TLS细胞组成异质性，鉴定了构成TLS结构的重要细胞亚群及分子特征，阐明了TLS抑制肿瘤进展和促进免疫治疗反应的机制（图2），为基于TLS的肿瘤分子分型和免疫治疗提供了新的策略。
中山大学肿瘤防治中心刘洋博士、何帅副研究员、迟冬梅主治医生和王秀芝博士后、中山大学附属第八医院叶双燕博士为本文的共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心贝锦新教授为通讯作者。相关研究成果已申请专利，将进一步推动成果临床转化应用，保障人民健康。
该研究获得国家自然科学基金与澳门科学技术发展基金（FDCT-NSFC；）、国家重点研发计划（NKRDPC；2022YFC3400901）、国家自然科学基金（82130078）、广州市科技计划项目基金（9）、广东省创新创业团队计划（2016ZT06S638）等资助。
贝锦新课题组主要从事精准医学和转化医学研究，围绕肿瘤精准医学的核心理念，利用个体和单细胞水平的基因组、表达谱等多层次、多组学信息，挖掘与肿瘤发生发展及其异质性相关的分子、细胞及其作用网络，研究候选分子、细胞调控肿瘤进展的重要机制，发现与肿瘤早期精准诊断相关的分子标志物，筛选针对肿瘤微环境演进关键事件的精准诊治靶标，为实现肿瘤的个体化防诊治提供有效解决方案。至今发表SCI论文100余篇，其中包括国际专业杂志Cell、Lancet Oncology、Nature Genetics、Advanced Science、Genome Biology、Nature Communications等。团队拥有高通量测序及基因分型、单细胞组学平台（10X Genomics联合实验室）、高性能计算集群等平台，所在依托单位拥有先进的动物、细胞、分子水平相关研究平台。课题组经费充足、科研氛围浓厚、团队成员关系融洽。课题组长期招聘各类科研人员，欢迎对相关领域感兴趣的博士后，博士生加入。
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【导读】全新的嘌呤合成代谢机制在肿瘤细胞生存和恶性进展中起着关键作用。然而，这一代谢通路对卵巢癌化疗耐药的具体影响尚不明确。
9月10日，武汉大学洪莉研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“NEK6 dampens FOXO3 nuclear translocation to stabilize C-MYC and promotes subsequent de novo purine synthesis to support ovarian cancer chemoresistance”，本研究旨在阐明新合成嘌呤对卵巢癌化疗耐药的影响及其调控机制。研究人员利用质谱代谢组学分析了化疗敏感性和化疗耐药性卵巢癌组织的代谢差异。在体外，研究人员使用细胞系模型评估了细胞生长、代谢、化疗耐药和DNA损伤修复特性。在体内，使用卵巢癌异种移植肿瘤评估了肿瘤生长和化疗耐药。研究人员在多个层面上研究了嘌呤和NEK6介导的嘌呤代谢对化疗耐药的影响。化疗耐药的卵巢癌组织具有更高的嘌呤含量和NEK6表达，抑制NEK6导致卵巢癌细胞中新合成嘌呤的减少，从而降低了化疗耐药。机制上，NEK6直接与FOXO3相互作用，通过其激酶活性使FOXO3在S7位点磷酸化，从而抑制其核转位。核FOXO3促进FBXW7的转录，导致c-MYC的泛素化并抑制新合成嘌呤的产生。丹皮酚通过抑制NEK6，抑制了新的嘌呤合成，并增强了化疗敏感性。NEK6介导的新的嘌呤合成重编程被证明是影响卵巢癌化疗耐药的关键通路。丹皮酚显示出干扰NEK6的能力，从而抑制化疗耐药的潜力。
嘌呤代谢是核苷酸代谢中的一个关键分支，在维持DNA和RNA的稳态方面发挥着至关重要的作用，这对正常细胞生长至关重要。此外，嘌呤还参与免疫调节和能量代谢，可能作为生化反应的重要辅因子发挥作用。嘌呤代谢紊乱可导致细胞不受控制地生长，破坏正常的细胞过程，影响细胞增殖、迁移和死亡。肿瘤细胞通常会增强新的嘌呤合成，促进更快的增殖和获得恶性特性。
卵巢癌是一种极其危险的妇科恶性肿瘤，对全球女性造成影响，并带来沉重的社会负担。统计数据显示，卵巢癌是全球女性癌症相关死亡的第五大原因，5年相对生存率为49%。卵巢癌的恶性程度极高且对化疗具有耐药性，这给全球带来了巨大的挑战。先前的研究表明，包括葡萄糖代谢、脂质代谢、铁代谢和氨基酸代谢在内的多个代谢通路的异常与卵巢癌的化疗耐药有关。然而，卵巢癌中新的嘌呤合成与化疗耐药之间的关联仍有待阐明。
NEK6是NIMA相关激酶家族的成员，在组织中广泛分布，与细胞有丝密切相关。同时，NEK6具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，可能影响蛋白质合成、调节细胞存活并抑制细胞自噬。研究人员在多种人类实体肿瘤中观察到了NEK6的过表达，促进肿瘤增殖、侵袭和转移。最近的研究揭示了NEK6在赋予肿瘤抗治疗耐药性方面的潜在作用。然而，其在卵巢癌中的功能尚未完全阐明。
为了阐明影响卵巢癌化疗耐药的关键代谢通路，研究人员对敏感性和耐药性卵巢癌组织的代谢物进行了分析。附表4显示了卵巢癌患者的特征。研究人员共鉴定出216种不同的代谢物，并映射到各种代谢通路上。研究人员发现关键嘌呤中间体（AMP、GMP和IMP）在耐药性卵巢癌组织中的相对丰度较高。此外，研究人员评估了组织中的内源性PFAS以确定嘌呤体的存在情况，发现耐药性组织中嘌呤体的缺乏和敏感性组织中的丰富，表明细胞内嘌呤水平发生了改变。研究人员检测了参与嘌呤合成的九种关键酶的mRNA水平，发现耐药性组织中的表达较高。这些发现表明，化疗耐药性卵巢癌组织中嘌呤含量较高，嘌呤的合成也更为活跃。
研究人员在细胞水平上使用OVCAR8、SKOV3以及与其对应的多药耐药NCI/ADR-RES和SKOV3/DDP细胞来验证其发现。全面的代谢组学研究揭示，化疗敏感的卵巢癌细胞具有较低的细胞内嘌呤水平。支持这一发现的是，与化疗敏感细胞相比，化疗耐药的卵巢癌细胞中嘌呤中间体的相对丰度较高。同时，在耐药细胞中，总是存在更高的新型嘌呤合成酶mRNA水平。研究人员通过将编码FGAMS-mCherry的质粒转染到细胞中，可以使用荧光融合蛋白来可视化嘌呤体的组装。正如预期的那样，在化疗敏感的卵巢癌细胞中观察到了更多的嘌呤体。这些结果表明，化疗耐药的卵巢癌细胞具有比化疗敏感的卵巢癌细胞更丰富的细胞内嘌呤池和更高的嘌呤代谢通量。
Ki67和TUNEL染色表明，PAE有助于DOX诱导的体内卵巢癌异种移植物的细胞增殖停止和细胞凋亡。此外，PAE的使用显示出可靠的生物安全性，在实验动物的心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏或肠道中未观察到显著损伤。总之，这些发现表明，PAE有望作为克服卵巢癌化疗耐药的辅助疗法。
总之，研究人员已经确定了由NEK6启动的一条调控新嘌呤合成的机制链，该链通过C-MYC发挥作用，从而促进了化疗耐药性的发展。这为寻找合适的药物对抗化疗耐药性提供了新的见解。此外，研究还表明，PAE可能是治疗化疗耐药性卵巢癌的一种潜在治疗方法，这一前景需要进一步确认。
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自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK细胞）是肿瘤的“职业杀手”，在抗肿瘤免疫治疗上发挥举足轻重的作用，但是在肿瘤微环境中NK细胞的抗肿瘤功能受到严重挑战，大部分晚期肿瘤都能逃避NK细胞的杀伤，急需弄清机理，寻找恢复NK细胞功能的新方案。
中国科学技术大学微尺度物质科学国家研究中心和生命科学与医学部魏海明教授、郑小虎教授和田志刚教授课题组，与中国科学技术大学化学与材料科学学院黄光明课题组以及安徽医科大学第一附属医院钱叶本主任合作，发现肿瘤组织微环境NK细胞丢失表面膜突起，无法识别肿瘤细胞，失去了抗肿瘤功能。他们还创建了一种“单个免疫细胞膜质谱检测技术”，揭示NK细胞膜主要组分鞘磷脂的丢失是NK细胞丢失表面突起主要原因。研究成果2023年3月23日以“Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells”为题，在线发表于《自然·免疫》（Nature Immunology）杂志，本研究揭示了一种肿瘤免疫逃逸的新机制,为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供了新思路与新靶标。
该研究利用透射与扫描电镜技术，能够清晰看到正常组织和肿瘤组织微环境NK细胞膜的拓扑学形态有明显区别，正常NK细胞膜表面存在丰富突起，而肿瘤组织微环境NK细胞膜表面异常光滑，突起明显丢失（图1）。
图1 外周血和肝脏组织来源的正常NK细胞表面呈现丰富的膜凸起（左、中），而肿瘤组织微环境NK细胞表面异常光滑，膜凸起丢失（右）。
进一步探索发现，正常NK细胞利用膜突起识别和抓取肿瘤细胞，并促使细胞间相互作用，形成“免疫突触”，发挥杀肿瘤作用。这种免疫突触是NK细胞与肿瘤细胞形成的细胞间特殊结构，NK细胞通过免疫突触释放颗粒酶溶解杀伤肿瘤细胞。然而，晚期肿瘤患者肿瘤组织微环境NK细胞突起丢失，无法识别肿瘤细胞，不能形成免疫突触，从而失去杀伤肿瘤细胞的能力（图2）。
图2外周血和肝脏组织来源的正常NK细胞利用膜突起与肿瘤细胞形成“免疫突触”结构（左、中），而肿瘤组织微环境NK细胞缺失膜突起，未能形成（右）。
他们还创建了“单个免疫细胞膜质谱检测技术”，发现肿瘤微环境NK细胞的膜成分发生改变，主要是鞘磷脂的含量显著降低，并证实肿瘤微环境的丝氨酸代谢失调是导致鞘磷脂下降的主要诱因。使用靶向鞘磷脂酶的能够显著提高肿瘤微环境NK细胞膜鞘磷脂的含量，恢复突起形成，提高肿瘤细胞识别以及杀伤能力。靶向鞘磷脂酶的干预方式联合免疫检查点阻断剂，起到协同抗癌的效果。
该研究从全新的细胞膜拓扑学角度诠释了肿瘤来源NK细胞功能絮乱和免疫逃逸的新机制，也为提高NK细胞的免疫治疗提供新策略。
合肥微尺度物质科学国家研究中心、生命科学与医学部、化学与材料科学学院魏海明教授、黄光明教授、郑小虎教授和田志刚教授为本文通讯作者，郑小虎教授与中国科学技术大学附属第一医院、中国科学技术大学化学与材料科学学院侯壮豪为第一作者，安徽医科大学第一附属医院普外科钱叶本主任等参与重要研究工作。该研究获国家自然科学基金、科技部和安徽省自然科学基金等经费支持。
金融界 2024 年 9 月 12 日消息，天眼查知识产权信息显示，北京益华生物科技有限公司取得一项名为“一种提高 NK 细胞杀伤力的培养液及方法和应用“，授权公告号 CN118147068B，申请日期为 2024 年 5 月。
专利摘要显示，本发明公开了一种提高 NK 细胞杀伤力的培养液及方法和应用，具体涉及生物医药技术领域。所述培养液包括 NK 基础培养液和诱导药物，其中，诱导药物包括维生素 C、碱性成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、谷胱甘肽、异荭草苷、白介素‑9、白介素‑13 和白介素‑18。本发明的培养液中添加有多种生物因子，可以高效扩增和活化 NK 细胞，从而获得大量以 NK 细胞为主的高活性免疫细胞，在抗肿瘤及其相关疾病的治疗中有显著疗效。本发明所述的 NK 细胞的培养方法安全稳定，所需时间较短，大大提高了 NK 细胞培养周期，有利于大规模生产。
金融界 2024 年 8 月 28 日消息，天眼查知识产权信息显示，江苏吉贝尔药业股份有限公司申请一项名为“一种抗肿瘤药物脂质体制剂及其制备方法和应用“，公开号 CN1.4，申请日期为 2023 年 2 月。
专利摘要显示，本发明公开了一种抗肿瘤药物脂质体及其针剂的处方、制备工艺，该脂质体由抗肿瘤药物 JJH201601、中性磷脂、电荷磷脂、胆固醇、螯合剂、抗氧化剂、有机溶剂、冻干保护剂、注射用水组成。该处方工艺及制备方法解决了难溶性药物溶解度低的问题，明显降低了毒副作用，提高了患者依从性，该剂型提高了药物在体内的循环时间，对肿瘤细胞的抑制作用增强，具有广泛的临床使用价值。此外，本专利所述工艺具有较好的工业生产的适应性，解决脂质体类制剂商业化生产难的问题。使用冻干工艺增加脂质体产品的稳定性，解决脂质体类产品储存期短的问题，增加了产品的价值。
