库莫西利胶囊（TQB3616）已向国家药监局药品审评中心（CDE）递交新药上市申请并获受理。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全球每年新发病例数高达230万，中国每年新发病例数达36万，其中约60%-70%的乳腺癌患者为HR阳性、HER2阴性。CDK4/6是目前全球乳腺癌药物第一大品种，2023年全球销售额超过100亿美元。
库莫西利是一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6（CDK2/4/6），对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且对CDK4激酶具有较强的抑制能力。研究结果显示，与阿贝西利相比，库莫西利对CDK2的抑制作用进一步提升，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6的耐药性问题。
公告称，库莫西利III期临床试验已完成期中分析，经独立数据监查委员会审核，达到预设的主要终点，研究结果将在学术期刊或重大学术会议上公布。
今年以来，已有3款1类获批上市，迎来创新转型收获期。就在几天前，公司还公告，用于治疗中高危骨髓纤维化的1类TQ05105片上市申请已获受理。而在女性健康领域，该公司也已深度布局，投入30多亿元，开发10多条管线。除氟维司群、依维莫司、曲妥珠单抗等重磅产品已上市外，多项在研项目也进展迅速。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，正大天晴公布13项妇科肿瘤研究成果。
9月14日起，诺华治疗携带间质上皮转化因子外显子14跳跃突变（METex14跳突）非小细胞肺癌（NSCLC）创新口服药物妥瑞达（盐酸卡马替尼片）在北京、天津、河北、广东、浙江、江苏、上海等多省市药店实现供货。目前，已在中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、河北医科大学第四医院等开出首批处方。
9月14日起，诺华治疗携带间质上皮转化因子外显子14跳跃突变（METex14跳突）非小细胞肺癌（NSCLC）创新口服药物妥瑞达（盐酸卡马替尼片）在北京、天津、河北、广东、浙江、江苏、上海等多省市药店实现供货。目前，已在中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、天津肿瘤医院、河北医科大学第四医院等开出首批处方。
盐酸卡马替尼片于2024年6月在中国获批，用于未经系统治疗的携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。从获批到实现供货并应用于临床，盐酸卡马替尼片为应对METex14跳突NSCLC治疗挑战提供新的解决方案，为患者带来新的选择和希望。
在中国，肺癌是发病率和死亡率最高的癌症[1]，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）患者占比高达80%—85%[2]，随着精准诊疗的发展，越来越多的肺癌患者实现了更长时间的生存获益。然而，相较于常见靶点，少见/罕见靶点也不容忽视。其中，METex14跳突作为晚期NSCLC的驱动基因之一，在中国非小细胞肺癌人群中的突变率约为0.9%—2.0%[3]，疾病预后较差。常规治疗如化疗、免疫治疗以及部分靶向药物对于携带该突变的NSCLC患者疗效有限。真实世界研究显示，化疗的客观缓解率（ORR）一线%，二线]；免疫治疗在这一患者群体中同样效果有限，ORR仅为17%，中位无进展生存期（mPFS）为1.9个月[5]。因此，对于此类患者而言，存在巨大的、未被满足的临床需求。
由于疾病是MET信号通路异常激活导致的，针对突变机制，特异性MET的问世成为METex14跳跃突变NSCLC的重要治疗手段。
盐酸卡马替尼片是一种口服生物利用度高、高选择性的特异性MET受体酪氨酸激酶，可抑制MET及MET介导的下游信号蛋白的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，并有效诱导细胞凋亡，展现出抗肿瘤活性，为中国的非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。
全球多中心及中国等多项临床研究已经证实，盐酸卡马替尼片在携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者中表现出了显著的抗肿瘤活性。GEOMETRY mono-1研究数据显示，在60例初治患者中盲态独立评审委员会（BIRC）评估的客观缓解率ORR达68.3%，中位总生存时间mOS达25.5个月[6]。
此外，在晚期METex14跳突NSCLC患者中，约37%的患者存在脑部转移，对其生存质量和预后产生不良影响[7]。卡马替尼作为一种小分子MET，在研究中发现其能够通过血脑屏障，对颅内脑转移病灶起到抑制作用[8]。在GEOMETRY mono-1研究中，该研究纳入了13例基线有可测量颅内病灶的脑转移患者，其中7例患者出现颅内应答，4例患者脑部病变完全消退。基于BIRC 评估的颅内完全缓解率（iCR）为31%，颅内客观缓解率（iORR）为54%[6]。而在中国的注册临床研究GEOMETRY-C中[9]，也观察到4例基线例患者的颅内病灶达到完全缓解，iCR达50%[9]。
此次盐酸卡马替尼片的首批处方落地，为应对METex14跳突NSCLC治疗挑战提供新的解决方案，并为中国的非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择，帮助医生和患者更好地应对疾病挑战以及提升患者生活质量。
[3] 中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J].中华病理学杂志,2022,51:(11)：1094-1103.
肺癌创新药市场规模庞大。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的数据，2022年的新增肺癌患者接近250万，是2022年全球患病人数最多的癌症类型，死亡的肺癌患者达到182万，是全球致死人数最多的癌症类型。
现阶段主要依据肺癌具体组织学分型及驱动基因突变情况进行治疗方案的选择。临床上依据病理形态学的特征大致将肺癌划分为非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer,SCLC）两类，二者分别占85%和15%。两种疾病类型患者的诊疗方案差距较大，针对非小细胞肺癌患者，推荐患者进行相关生物标志物的检测并依据具体基因突变情况选择对应靶向药进行治疗，诊疗指南中列出的NSCLC患者常见的突变基因包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、NTRK、MET、RET和HER2，对于驱动基因突变阴性的患者以及经TKI治疗进展的患者，通常采用PD-1/PD-L1联合化疗。针对小细胞肺癌，因此目前主要依靠PD-1/PD-L1联合化疗进行治疗。
NSCLC领域近期建议关注国产EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET、PD-1/PD-L1靶向药物的进展。（1）EGFR：大约50%的亚洲患者和19%的西方患者EGFR突变为阳性。EGFR TKI单药疗法是目前1L的标准护理方案，其中奥希替尼2024年上半年全球销售额达到32亿美元，近期埃万妥单抗联合兰泽替尼III期头对头击败奥希替尼，有望改写NSCLC1L诊疗指南，针对三代EGFR TKI耐药人群，建议关注赛沃替尼、科伦博泰TROP2ADC、康方生物依沃西单抗；（2）ALK：三代对伴随脑转移的患者疗效更加明确，代表药物阿来替尼2023年销售额达17亿美元，伊鲁阿克与竞品相比疗效突出，商业化进展值得关注；（3）ROS1：瑞普替尼通过结构优化延缓耐药的发生，进一步延长患者的mPFS，展现BIC潜力；（3）KRAS：KRAS G12C是近年来国内药企重点布局的靶点，目前国内仅信达生物合作的氟泽雷塞获批，此外还有两款国产KRAS G12C也已在国内递交上市申请；（4）MET：MET靶向药以MET14跳变人群作为切入点，MET异常的EGFR TKI耐药是未来的核心适应症，赛沃替尼联合三代EGFR TKI奥希替尼治疗MET异常的EGFR TKI耐药人群全球II期注册临床数据积极，有望于2024年底在全球范围递交NDA；（5）RET：建议关注信达生物塞普替尼；（6）HER2：恒瑞医药HER2ADC对比DS8201安全性具备差异化竞争优势；（7）PD-1/PD-L1在驱动基因阴性1L患者中地位稳固，依沃西单抗单药III期头对头击败帕博利珠单坑，为患者提供“去化疗”的治疗选择，应用潜力巨大。未来，在围手术期治疗的应用将进一步打开PD-1/PD-L1市场天花板，围手术期主要针对确诊时II-III期的患者，多采用“术前4周期+术后1年辅助治疗”的方案，特瑞普利单抗（君实生物）和替雷利珠单抗临床数据与竞品数据肩对肩比较占优，目前特瑞普利单抗已在国内获批该适应症。
SCLC1L治疗关注PD-1/PD-L1，2L治疗建议关注DLL3和B7H3靶向药。SCLC患者预后差，靶向药研发难度较大，1L疗法中贝莫苏单抗疗效突出，恒瑞医药的阿得贝利单抗联合化疗序贯放疗有望进一步延长患者PFS。经治患者中建议关注DLL-3/CD3双抗Tarlatamab和B7H3ADC后续研发进展。
我们认为肺癌创新药领域的核心投资机会来源于疗法的迭代，随着研发能力的进步，近年来国内企业在双抗、ADC等技术平台和PD-1/PD-L1、MET等靶点上已逐步开发出具备BIC潜力的产品，我们建议关注的企业和产品包括：康方生物，科伦博泰，恒瑞医药，赛沃替尼，Tarlatamab等。
证券之星估值分析提示信达生物盈利能力较差，未来营收成长性一般。综合基本面各维度看，股价偏高。更多
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目前抗肿瘤药物按其药物来源和作用机制分类，对掌握药物的特性、设计联合用药方案都具有实际意义。为方便读者系统而全面的掌握抗肿瘤药物的分类，本文以表格形式呈现。
近年细胞毒药物进展有限，依旧按照其作用机制，大致分为作用于DNA结构、影响核酸合成、核酸转录、DNA复制、影响有丝及其他类进行分类。
单克隆抗体是针对某一特定抗原表位的抗体，同样具有靶向作用。经典药物包括抗CD20的利妥昔单抗，抗HER2的曲妥珠单抗等，这些已经成为临床中的常用药物。而免疫检查点由于作用机制独特，特将其单独列出。
肿瘤免疫治疗中，免疫检查点研究最为深入和广泛，是继靶向治疗后，第二次变革了肿瘤治疗格局。除了常见的PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制外，双抗类药物的研究也在进行中。
激素类药物是乳腺癌、前列腺癌等受性激素影响肿瘤的常见治疗组成部分。现将常用激素药物总结于下表。
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC)是目前药物研究的另一热点。ADC是通过连接体将细胞毒药物偶联至单克隆抗体上，利用抗原抗体特异性结合的特点，可将细胞毒药物特异性传送至肿瘤内而发挥杀伤作用。目前已经有多款ADC上市。此外，针对Trop2、CD79等靶点的药物也在临床试验中。
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在2024世界肺癌大会上发布了公司自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西单药的最新数据，即一项对比帕博利珠单抗单药一线%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究(HARMONi-2/AK112-303）的研究数据。
依沃西HARMONi-2研究是全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机、双盲、对照III期临床研究。研究显示，在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较于帕博利珠单抗单药显著延长了患者无进展生存期（PFS），显著降低患者疾病进展/死亡风险。
具体来说，在ITT人群中，依沃西组和帕博利珠单抗组的mPFS（中位无进展生存期）分别为11.14个月和5.82个月；PFS HR=0.51（P0.0001），依沃西治疗组疾病进展/死亡风险降低达49%。依沃西相比帕博利珠单抗，显著提高了PD-L1阳性NSCLC患者一线%），展现了依沃西高效的抗肿瘤效应。截至本次发表，HARMONi-2 总生存期（OS）数据尚未成熟。
亚组分析显示，无论患者的年龄、性别、ECOG评分、PD-L1表达、病理类型以及是否伴有肝转移、脑转移等，依沃西组疗效均明显优于帕博利珠单抗组。
简单来说，依沃西单抗在与帕博利珠单抗的头对头试验取得胜利，依沃西单抗成为全球首个且唯一在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。
与2012年在广东中山成立，其创始人为夏瑜，公司主要专注在肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病领域，进行创新药物开发，目前已经开发了50多个拥有完全自主知识产权的创新抗体候选药物，其中22多个处于临床阶段，12个新药处于III期阶段或获批上市，共有24项III期临床研究正在开展。已经获批了4个新药实现商业化销售，其中2个是全球首创的双特异性抗体新药，还有5个新药的7项适应症的新药上市申请已经获得了国家药监的受理。
双特异性抗体是康方生物研发上的最大亮点与概念，其核心产品包括中国第一个自主研发的双抗卡度尼利（PD-1/CTLA-4），此次击败“K药”的依沃西双抗则是中国的第二个自主研发双抗。
头对头试验是指将已获批上市的标准治疗产品作为对照组，在同等试验条件下直接对比两种产品的临床数据。这一临床试验模式对于一款创新产品来说充满刺激与挑战，因为一旦头对头试验成功，即在研药物的临床数据优于已上市药物的数据，则意味着在研药物后续上市成功后极有可能挑战甚至替代已上市药物的市场份额。
国产曾有挑战成功的先例。2022年，百济神州的BTK泽布替尼“头对头”完胜强生/艾伯维的伊布替尼。伊布替尼是全球首款BTK，2013年在美上市，2021年全球销售额逼近百亿美元。2023年，泽布替尼全球销售额达91.38亿元（约13亿美元），成为国产首个“十亿美元分子”。
依沃西单抗对标的帕博利珠单抗为默沙东的PD-1，俗称“K药”，2014年，帕博利珠单抗的首个治疗恶性黑色素瘤适应症在美国获批。截至目前，帕博利珠单抗在中国境内获批的适应证已经达到14个，覆盖黑色素瘤、肺癌、食管癌、结直肠癌、头颈部癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胆道癌以及MSI-H实体瘤领域的治疗。
凭借不断扩展适应症，2023年，帕博利珠单抗全球销售额达到250亿美元，挤掉连续十年稳坐“药王”宝座的修美乐，成为全球新一代“药王”。
依沃西单抗则在今年5月24日获国家药监局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC（晚期非鳞状非小细胞肺癌）。据康方生物，依沃西单抗可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，为全球首个获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成（PD-1/VEGF）”协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药。
实际上，在2024世界肺癌大会做口头报告之前，5月31日，康方生物就已经公布了依沃西单抗在头对头试验中疗效优于帕博利珠单抗的消息。更早之前，5月24日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，康方生物披露了AK112（依沃西单抗）的部分临床数据（指AK112-301/HARMONi-A），其中mPFS为7.06个月，与信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗化疗的mPFS数据为7.2个月相比略低，引发市场轩然大波，康方生物股价当日下挫22.89%。
康方生物曾向界面新闻回应称，临床研究结果的对比，不能基于不同研究基线情况、跨研究进行简单的绝对值对比。康方生物还提出，企业在ASCO披露的依沃西AK112-301研究中的无进展生存期（PFS）对应的HR达0.46，数据结果优异，这是评估临床研究结果的核心数据。
值得期待的是，依沃西单抗未来有望进入肺癌一线治疗，成为新的标准治疗方案。目前，对于PD-L1表达阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）的资料，PD-1单抗单药和PD-1单抗联合化疗均为标准治疗方案。但既往研究显示，PD-1单抗单药治疗的生存获益有限，mPFS（中位无进展生存期）在5-8个月左右；PD-1联合化疗尽管将mPFS提升至10个月左右，但化疗的全身毒性对患者的生活质量带来较大负面影响，同时化疗对患者体魄的损伤也影响了后线治疗的获益。因此，晚期NSCLC更为有效、副作用更小“去化疗”方案，一直是新药开发和临床肿瘤治疗探索的重要方向。
本次2024世界肺癌大会上，相关参会专家指出，依沃西单药一线阳性晚期NSCLC高达11.14个月的mPFS，超过了相关PD-1联合化疗疗法的mPFS，在“去化疗”的基础上，有效地延长了患者的抗延长了患者的PFS，显著降低疾病进展或死亡风险，为患者后线治疗获益创造了条件；更为很多无法接受化疗的晚期NSCLC患者提供了疾病治疗方案。依沃西单药一线阳性晚期NSCLC有望成为更优的治疗首选方案。
基于前述临床试验，依沃西单药一线表达阳性NSCLC的适应症的新适应症上市申请，已被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入优先审评程序，有望于2025年获批上市。
此外，依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗sq-NSCLC（晚期鳞状非小细胞肺癌）的III期临床研究，由Summit主导开展的依沃西单抗联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性nsq-NSCLC的国际多中心III期临床研究（HARMONi研究），依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗sq-NSCLC的国际多中心III期研究正在进行中。依沃西单抗正通过单药和联合用药在包括肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等16个适应症领域布局。
目前，依沃西单抗也已实现出海。2022年12月，康方生物与Summit Therapeutics达成协议，以50亿美元总额实现出海（License out）交易。
康方生物创始人、董事长夏瑜曾在今年5月表示，公司接下来的重点工作就是依沃西的销售。8月28日，康方生物发布2024年中期业绩，公司今年上半年实现创新产品收入9.4亿元，同比增长24%，其中，依沃西单抗创收1.03亿元。
近年来，一揽子政策和利好推动我国生物医药产业驶入发展的“快车道”。特别是今年以来，“创新药”作为新兴产业关键环节首次出现在政府工作报告；党的二十届三中全会通过的决定显示要完善推动生物医药和战略性产业发展政策和治理体系、健全支持创新药和医疗器械发展机制等，进一步推动我国生物医药产业高质量发展。
9月13日，在国务院新闻办公室举行的“推动高质量发展”系列主题新闻发布会上，国家药品监督管理局局长李利介绍，药品监管部门正按照全会部署谋划全面深化药品监管改革的一揽子政策措施，着力打造具有全球竞争力的医药创新生态，加快创新药品和医疗器械上市步伐，提高医药产业发展的质量和效益。
具体来看，一是加大对医药研发创新的支持，引导企业坚持以临床价值为导向，以患者为中心，制定研发策略；二是提高审评审批效率，在北京、上海等地开展试点，将创新药临床试验审批时限缩短至30个工作日；三是支持医药行业开放合作，促进全球药物在中国同步研发，同步申报、同步审评、同步上市，以及探索生物制品分段生产模式等。
针对党的二十届三中全会对完善药品安全责任体系作出的改革部署，李利强调，“加强跨区域跨层级的监管协同，协调联动公安、卫生健康、医保等部门，加大执法办案力度。药企作为药品研发生产经营主体，必须对药品质量安全承担法律责任。药品监管部门将推动各地把药品安全纳入当地经济社会发展规划，同时加强药品安全社会共治。”
药品作为治病救人的特殊商品，直接关系到公众健康和生命安全，上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林向21世纪经济报道指出，“一方面，药监部门持续加强药品质量安全管理，稳定质量、保障质量，避免‘仿制药质量和疗效一致性评价’成为‘一次性评价’；另一方面，加快通用名下医保支付标准的出台，保障原研药可及性。”
近年来，通过医保支付方式改革、医保谈判等政策对创新药的倾斜，更多资源向药物研发创新倾斜，我国创新药管线数量不断增多。
东吴证券研报显示，2023年国内药企注册性临床开展数量为270个，已与美国的222个注册临床不相上下。国产新药在国际多中心临床试验的参与度上也呈现出稳步增长的趋势，2020年至2023年从207起上升至286 起。在这一趋势中，高技术力疗法和First-in-class产品比例显著增加。
受益于我国新药上市申请（NDA）的审评流程效率显著提升，上市药品数量从2017年的43款增加至2023年的 79款，国产比例有显著提高。李利在上述会议中解释，“2018年国家药监局组建以来，先后发布了357个药品和494个医疗器械审评技术指导原则，超过了过去几十年的总和，为药械研发创新和技术审评提供了有力支撑。”
东吴证券研报指出，国家药监局针对特定领域和需求的药品实施了优先审批等特殊审评机制，为具有重大临床意义、创新性强或能够填补治疗空白的药品提供了快速通道，有效缩短了从研发到市场的距离。例如迪哲医药的舒沃替尼，从NDA受理到获批仅用时225 天。
随着审评审批制度改革红利持续释放，据李利介绍，今年1至8月，国家药监局批准创新药品31个，创新医疗器械46个，同比分别增长19.23%和12.16%，“小分子靶向治疗免疫治疗、细胞治疗等创新药出海取得实质性进展，手术机器人人工心脏、碳离子治疗系统等高端医疗器械先后上市，部分产品在国际上处于领先地位。”
国家药品监督管理局副局长雷平举例，处于国际先进水平的“脑起搏器”，已经在480余家医院实现临床应用，植入患者2.7万人，并走出国门，在8个国家实现临床应用。据悉，截至目前，国家药监局已批准296个创新医疗器械上市，主要集中在植介入类设备、高端影像设备、人工智能医疗器械等高端领域。
今年8月，国家药监局印发《优化创新药临床试验审评审批试点工作方案的通知》进一步强调，要优化创新药临床试验审评审批机制，强化药物临床试验申请人主体责任，探索建立全面提升药物临床试验质量和效率的工作制度和机制，实现30个工作日内完成创新药临床试验申请审评审批。
彼时中国药科大学教授、药审中心咨询专家、药典委员会委员尹莉芳对21世纪经济报道记者表示，“通过优化药品补充申请审评审批程序、提升药品审评审批效能等一系列措施，国家药监局正逐步构建起一个更加科学、高效、透明的药品监管体系，不仅有助于提升我国医药产业的竞争力和创新能力，更为生物医药产业的高质量发展提供了强有力的支撑和保障。”
从政策端看，今年7月，国常会审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》，有望通过研发端、审批端、进院端、支付端、投融资全方位、多角度支持创新药发展。国家药监局也在发力破解用药难题。
受限于研发难度大，儿童药在临床上未摆脱“剂量靠猜，用药靠掰”的困境。“儿童用药是全球共性问题，也是个难题。”国家药品监督管理局副局长黄果介绍，有的疾病还存在“病等药”的问题，有的是有了药但“能不能用、如何用、说不清”的问题。对此，国家药监局多措并举，努力满足儿童患者临床用药需求。
首先，落实优先审评审批的政策，加快儿童用药的上市速度。2021年至2023年，儿童用药的获批数量从47个增长到66个和92个。今年1至8月，已完成批准49个儿童新药上市。
其次，国家药监局发布了《已上市药品说明书增加儿童用药信息工作程序（试行）》，完善药品说明书，增加儿童用药信息。截至目前，国家药监局发布了3批15个品种49个品规的修订公告。新增儿童用药信息品种，涉及儿童抗肿瘤药、儿童白血病，儿童重型精神障碍用药，包括儿童的孤独症、抑郁症、精神症等严重疾病。
在儿童用药领域外，近年来备受社会关注的罕见病患者群体仍面临无药可用的局面。据悉，我国罕见病患者约2000万人，每年新增患者超过20万人。弗若斯特沙利文资料显示，约80%的罕见病属遗传性，且四分之三的病例于儿童时期开始发病，五岁前的死亡率为30%。全世界范围内只有不到5%的罕见病有药物可以治疗。
中华医学会肾脏病分会候任主任委员、复旦大学附属中山医院肾内科主任丁小强教授也向21世纪经济报道直言，“罕见病的防治困难在于疾病种类多，且非常少见，不同疾病治疗方法不一样，要针对每一个病研究一种或多种药物，是个巨大的工程。实际上，大部分罕见病是没有什么特别的治疗方法。”
近些年来包括政府、罕见病研发企业以及社会慈善组织都在携手共同助力罕见病药物研发。国家药监局也持续推进系列政策，多途径推进罕见病用药的研发上市。黄果概括三条通道，具体来看：
一是通过鼓励我国的新药研发，解决部分罕见病无药可用的问题。突破性治疗药物，附条件审批，优先审评审批程序对于罕见病药品申报均适用；从技术上看，允许滚动提交资料，合理确定临床替代终点，缩短审批时限的办法，提升罕见病药品研发上市的效率；
二是加快引进通道，即让更多国际上在研或在产的罕见病药更快地进入国内。一方面药监局建立临床试验默示许可制度，支持跨国医药企业在我国同步研发，同步申报和同步上市；另一方面鼓励境外已上市的罕见病药品进入国内；
三是通过临时进口通道保障特殊情况下的临床急需，包括支持海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，粤港澳大湾区医疗机构临床急需药品的进口。2018年至今已有130个罕见病样药获批上市，其中2024年1至8月已经批准上市达到了37个。
随着药品集中带量采购进入常态化、制度化实施，国家和地方层面集采正从“提速扩面”迈向“扩围提质”新阶段，加速推动我国仿制药行业高质量发展。与此同时，在集采推动下，我国通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品累计数量快速上升。
据国家药监局发布的《2023年度药品审评报告》显示，自化学仿制药质量和疗效一致性评价工作开展以来，累计通过仿制药一致性评价申请共3797 件（666个品种）。仿制药已是我国药品供应保障体系的重要组成部分。
但市场仍有担忧仿制药“一致性评价”会成为“一次性评价”。有行业分析师向21世纪经济报道表示，为了做到集采“降价不降质”，监管部门设置“两重关卡”。一是在集采药品入选条件方面，要求仿制药是通过一致性评价的产品，即与原研药品质量和疗效均要一致，这是通过临床试验在“理论”上保证药品质量；二是针对集采仿制药，成立临床疗效和安全性真实世界研究课题组，通过“实践”验证集采产品的质量。
“2021年国家印发的《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》明确提出，药品监管部门应对全部中选药品品种进行用药重点监控，对进入市场流通的中标药品实施全覆盖的抽样检查，同时强化制药企业主体责任意识，对临床急救应急药品和临床用药中产生严重不良反应的药品品类进行溯源追责。”该分析师补充。
监管部门持续对药品的生产、流通、使用进行全链条质量监管。“对中选药械实行生产企业检查和中选产品抽检，两个百分之百全覆盖，确保中选产品降价不降质。今年1至8月，国家药品抽检共计20696批次，合格率为99.43%。”李利表示。
“现在我国每一支疫苗都实现了来源可查、去向可追、责任可究。”李利强调，加强药品监管机构队伍建设，调整设立国家疫苗检查中心，特殊药品检查中心在长三角大湾区设立4个审评检查分中心，在国家和省两级建立职业化专业化检查员队伍，为药品监管现代化提供有力的人才支撑。
癌症组织中常见免疫细胞浸润，其与肿瘤细胞、间质细胞等共同构成肿瘤微环境（TME）。淋巴结构（TLS）是免疫细胞在炎症、感染或肿瘤组织中形成的有序异位区域结构。以往研究发现了构成肿瘤TLS的主要细胞种类，包括T细胞、B细胞、抗原呈递细胞（APCs）、支持性的间质细胞和滤泡树突状细胞（FDC）。近期，利用单细胞和空间转录组学在卵巢癌、头颈鳞癌、肾癌等研究进一步揭示了TLS中存在包括CXCL13+ T辅助细胞、SEMA4A+生发中心B细胞和CXCL12+成纤维细胞等关键细胞亚群。这些结果说明TLS组成复杂并存在广泛的异质性。已有研究证实，TLS及其组分在抑制肿瘤进展和促进免疫治疗反应中发挥重要作用，但TLS如何形成及其发挥作用机制尚未清楚。
NPC肿瘤微环境以EB病毒（EBV）感染肿瘤细胞和大量免疫细胞的浸润为主要特点。该团队针对NPC不同分期、免疫检查点治疗响应差异等临床现象，利用10x Genomics 5 单细胞转录组、免疫组库（VDJ）测序以及Stereo-seq和Visium空间单细胞转录组测序等技术，解析NPC肿瘤组织内TLS的细胞组成，详细刻画了肿瘤进展、免疫治疗响应相关的肿瘤TLS组成变化，解析了其抗肿瘤作用机制，并且通过细胞共培养实验、生存分析、多重免疫组化和相关公共转录组数据集等方法验证了重要的发现（图1）。
针对TLS中GC B细胞的关键角色，研究人员通过拟时序分化轨迹分析揭示了幼稚B细胞向记忆B细胞、GC B细胞和浆细胞的分化过程。研究发现，生发中心反应所生成的浆细胞可能是抗肿瘤抗体的重要来源。然而，通过一系列生物信息学分析，研究人员观察到，相较于早期NPC，在晚期NPC中GC B细胞与浆细胞之间的相同BCR克隆型转换减少，浆细胞所产生的IgA和IgG抗体水平显著较低；并且，低GC B细胞比例和抗体水平与患者不良预后相关。这些结果表明，随着肿瘤进展，经历生发中心反应的浆细胞抗体产生减少，进而不利于NPC患者的预后。进一步研究表明，NPC中的浆细胞与NK细胞和巨噬细胞紧密共定位，可能通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC；NK细胞）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP；巨噬细胞）作用促进肿瘤细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤效应。研究还发现，NPC内浆细胞的数量与高表达EBV相关分子的恶性细胞亚群（具有更强免疫抑制功能）呈负相关。通过定量分析空间转录组和多重免疫组化数据，研究人员发现浆细胞分泌的抗体通过ADCC和ADCP机制促进了高表达EBV相关分子恶性细胞的凋亡。这一过程对解除NPC的免疫抑制微环境以及改善NPC患者对免疫治疗的响应具有重要意义。此外，研究还定义了肿瘤细胞聚集区域（TCA），根据其中EBV相关分子和浆细胞分布，能够将NPC肿瘤分为四类，发现TCA表达高水平EBV相关分子和具有较多浆细胞浸润的亚型（EBVhigh-TCA-wP）预后最好（图2）。
该研究发现TLS相关CXCL13+CAFs通过CXCL13-CXCR5、VCAM1-整合素、ICAM1-整合素等配体-受体对与B细胞进行相互作用，并通过ST分析、多重免疫组化分析及体外细胞共培养实验进一步证实了CXCL13+CAFs促进B细胞趋化、粘附以及分化和成熟。这些发现表明CXCL13+CAFs在促进NPC患者免疫应答和改善预后中扮演了重要角色。
研究者还发现TLS相关的CXCL13+CD8+ T细胞在识别和攻击肿瘤细胞中可能发挥关键作用。此外，研究还发现CXCL13+CD8+ T细胞在早期肿瘤中的比例显著高于晚期肿瘤，凸显了它们在肿瘤早期阶段发挥抗肿瘤潜力。这些发现表明在晚期肿瘤中增加CXCL13+CD8+ T细胞含量可能有助于提高抗肿瘤治疗效果，为治疗晚期肿瘤提了供新的策略。
最后，在NPC中与肿瘤TLS相关的细胞亚群通过配体-受体相互作用形成了一个免疫活化微环境，这与患者的预后密切相关。生存分析显示，具有高TLS细胞标志（TLS-CS）的患者比低TLS-CS的患者呈现显著更好的预后。此外，多重免疫组化染色验证了含有TLS的样本中免疫细胞浸润程度更高，与患者更好的预后关联，强调了TLS作为预后指标的独立作用。这些研究结果表明，TLS中的关键细胞亚群不仅在NPC的肿瘤微环境中创建了一个免疫活化的区域，而且显著影响患者的预后和对免疫治疗的响应。这些发现再次强调了维持或增强这种免疫微环境的潜在治疗价值。
总之，该研究首次利用高发于我国的EBV感染相关鼻咽癌，在单细胞和空间水平高分辨率上解析了肿瘤TLS细胞组成异质性，鉴定了构成TLS结构的重要细胞亚群及分子特征，阐明了TLS抑制肿瘤进展和促进免疫治疗反应的机制（图2），为基于TLS的肿瘤分子分型和免疫治疗提供了新的策略。
中山大学肿瘤防治中心刘洋博士、何帅副研究员、迟冬梅主治医生和王秀芝博士后、中山大学附属第八医院叶双燕博士为本文的共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心贝锦新教授为通讯作者。相关研究成果已申请专利，将进一步推动成果临床转化应用，保障人民健康。
该研究获得国家自然科学基金与澳门科学技术发展基金（FDCT-NSFC；）、国家重点研发计划（NKRDPC；2022YFC3400901）、国家自然科学基金（82130078）、广州市科技计划项目基金（9）、广东省创新创业团队计划（2016ZT06S638）等资助。
贝锦新课题组主要从事精准医学和转化医学研究，围绕肿瘤精准医学的核心理念，利用个体和单细胞水平的基因组、表达谱等多层次、多组学信息，挖掘与肿瘤发生发展及其异质性相关的分子、细胞及其作用网络，研究候选分子、细胞调控肿瘤进展的重要机制，发现与肿瘤早期精准诊断相关的分子标志物，筛选针对肿瘤微环境演进关键事件的精准诊治靶标，为实现肿瘤的个体化防诊治提供有效解决方案。至今发表SCI论文100余篇，其中包括国际专业杂志Cell、Lancet Oncology、Nature Genetics、Advanced Science、Genome Biology、Nature Communications等。团队拥有高通量测序及基因分型、单细胞组学平台（10X Genomics联合实验室）、高性能计算集群等平台，所在依托单位拥有先进的动物、细胞、分子水平相关研究平台。课题组经费充足、科研氛围浓厚、团队成员关系融洽。课题组长期招聘各类科研人员，欢迎对相关领域感兴趣的博士后，博士生加入。
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【导读】全新的嘌呤合成代谢机制在肿瘤细胞生存和恶性进展中起着关键作用。然而，这一代谢通路对卵巢癌化疗耐药的具体影响尚不明确。
9月10日，武汉大学洪莉研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“NEK6 dampens FOXO3 nuclear translocation to stabilize C-MYC and promotes subsequent de novo purine synthesis to support ovarian cancer chemoresistance”，本研究旨在阐明新合成嘌呤对卵巢癌化疗耐药的影响及其调控机制。研究人员利用质谱代谢组学分析了化疗敏感性和化疗耐药性卵巢癌组织的代谢差异。在体外，研究人员使用细胞系模型评估了细胞生长、代谢、化疗耐药和DNA损伤修复特性。在体内，使用卵巢癌异种移植肿瘤评估了肿瘤生长和化疗耐药。研究人员在多个层面上研究了嘌呤和NEK6介导的嘌呤代谢对化疗耐药的影响。化疗耐药的卵巢癌组织具有更高的嘌呤含量和NEK6表达，抑制NEK6导致卵巢癌细胞中新合成嘌呤的减少，从而降低了化疗耐药。机制上，NEK6直接与FOXO3相互作用，通过其激酶活性使FOXO3在S7位点磷酸化，从而抑制其核转位。核FOXO3促进FBXW7的转录，导致c-MYC的泛素化并抑制新合成嘌呤的产生。丹皮酚通过抑制NEK6，抑制了新的嘌呤合成，并增强了化疗敏感性。NEK6介导的新的嘌呤合成重编程被证明是影响卵巢癌化疗耐药的关键通路。丹皮酚显示出干扰NEK6的能力，从而抑制化疗耐药的潜力。
嘌呤代谢是核苷酸代谢中的一个关键分支，在维持DNA和RNA的稳态方面发挥着至关重要的作用，这对正常细胞生长至关重要。此外，嘌呤还参与免疫调节和能量代谢，可能作为生化反应的重要辅因子发挥作用。嘌呤代谢紊乱可导致细胞不受控制地生长，破坏正常的细胞过程，影响细胞增殖、迁移和死亡。肿瘤细胞通常会增强新的嘌呤合成，促进更快的增殖和获得恶性特性。
卵巢癌是一种极其危险的妇科恶性肿瘤，对全球女性造成影响，并带来沉重的社会负担。统计数据显示，卵巢癌是全球女性癌症相关死亡的第五大原因，5年相对生存率为49%。卵巢癌的恶性程度极高且对化疗具有耐药性，这给全球带来了巨大的挑战。先前的研究表明，包括葡萄糖代谢、脂质代谢、铁代谢和氨基酸代谢在内的多个代谢通路的异常与卵巢癌的化疗耐药有关。然而，卵巢癌中新的嘌呤合成与化疗耐药之间的关联仍有待阐明。
NEK6是NIMA相关激酶家族的成员，在组织中广泛分布，与细胞有丝密切相关。同时，NEK6具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，可能影响蛋白质合成、调节细胞存活并抑制细胞自噬。研究人员在多种人类实体肿瘤中观察到了NEK6的过表达，促进肿瘤增殖、侵袭和转移。最近的研究揭示了NEK6在赋予肿瘤抗治疗耐药性方面的潜在作用。然而，其在卵巢癌中的功能尚未完全阐明。
为了阐明影响卵巢癌化疗耐药的关键代谢通路，研究人员对敏感性和耐药性卵巢癌组织的代谢物进行了分析。附表4显示了卵巢癌患者的特征。研究人员共鉴定出216种不同的代谢物，并映射到各种代谢通路上。研究人员发现关键嘌呤中间体（AMP、GMP和IMP）在耐药性卵巢癌组织中的相对丰度较高。此外，研究人员评估了组织中的内源性PFAS以确定嘌呤体的存在情况，发现耐药性组织中嘌呤体的缺乏和敏感性组织中的丰富，表明细胞内嘌呤水平发生了改变。研究人员检测了参与嘌呤合成的九种关键酶的mRNA水平，发现耐药性组织中的表达较高。这些发现表明，化疗耐药性卵巢癌组织中嘌呤含量较高，嘌呤的合成也更为活跃。
研究人员在细胞水平上使用OVCAR8、SKOV3以及与其对应的多药耐药NCI/ADR-RES和SKOV3/DDP细胞来验证其发现。全面的代谢组学研究揭示，化疗敏感的卵巢癌细胞具有较低的细胞内嘌呤水平。支持这一发现的是，与化疗敏感细胞相比，化疗耐药的卵巢癌细胞中嘌呤中间体的相对丰度较高。同时，在耐药细胞中，总是存在更高的新型嘌呤合成酶mRNA水平。研究人员通过将编码FGAMS-mCherry的质粒转染到细胞中，可以使用荧光融合蛋白来可视化嘌呤体的组装。正如预期的那样，在化疗敏感的卵巢癌细胞中观察到了更多的嘌呤体。这些结果表明，化疗耐药的卵巢癌细胞具有比化疗敏感的卵巢癌细胞更丰富的细胞内嘌呤池和更高的嘌呤代谢通量。
Ki67和TUNEL染色表明，PAE有助于DOX诱导的体内卵巢癌异种移植物的细胞增殖停止和细胞凋亡。此外，PAE的使用显示出可靠的生物安全性，在实验动物的心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏或肠道中未观察到显著损伤。总之，这些发现表明，PAE有望作为克服卵巢癌化疗耐药的辅助疗法。
总之，研究人员已经确定了由NEK6启动的一条调控新嘌呤合成的机制链，该链通过C-MYC发挥作用，从而促进了化疗耐药性的发展。这为寻找合适的药物对抗化疗耐药性提供了新的见解。此外，研究还表明，PAE可能是治疗化疗耐药性卵巢癌的一种潜在治疗方法，这一前景需要进一步确认。
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自然杀伤细胞（Natural killer cells，NK细胞）是肿瘤的“职业杀手”，在抗肿瘤免疫治疗上发挥举足轻重的作用，但是在肿瘤微环境中NK细胞的抗肿瘤功能受到严重挑战，大部分晚期肿瘤都能逃避NK细胞的杀伤，急需弄清机理，寻找恢复NK细胞功能的新方案。
中国科学技术大学微尺度物质科学国家研究中心和生命科学与医学部魏海明教授、郑小虎教授和田志刚教授课题组，与中国科学技术大学化学与材料科学学院黄光明课题组以及安徽医科大学第一附属医院钱叶本主任合作，发现肿瘤组织微环境NK细胞丢失表面膜突起，无法识别肿瘤细胞，失去了抗肿瘤功能。他们还创建了一种“单个免疫细胞膜质谱检测技术”，揭示NK细胞膜主要组分鞘磷脂的丢失是NK细胞丢失表面突起主要原因。研究成果2023年3月23日以“Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells”为题，在线发表于《自然·免疫》（Nature Immunology）杂志，本研究揭示了一种肿瘤免疫逃逸的新机制,为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供了新思路与新靶标。
该研究利用透射与扫描电镜技术，能够清晰看到正常组织和肿瘤组织微环境NK细胞膜的拓扑学形态有明显区别，正常NK细胞膜表面存在丰富突起，而肿瘤组织微环境NK细胞膜表面异常光滑，突起明显丢失（图1）。
图1 外周血和肝脏组织来源的正常NK细胞表面呈现丰富的膜凸起（左、中），而肿瘤组织微环境NK细胞表面异常光滑，膜凸起丢失（右）。
进一步探索发现，正常NK细胞利用膜突起识别和抓取肿瘤细胞，并促使细胞间相互作用，形成“免疫突触”，发挥杀肿瘤作用。这种免疫突触是NK细胞与肿瘤细胞形成的细胞间特殊结构，NK细胞通过免疫突触释放颗粒酶溶解杀伤肿瘤细胞。然而，晚期肿瘤患者肿瘤组织微环境NK细胞突起丢失，无法识别肿瘤细胞，不能形成免疫突触，从而失去杀伤肿瘤细胞的能力（图2）。
图2外周血和肝脏组织来源的正常NK细胞利用膜突起与肿瘤细胞形成“免疫突触”结构（左、中），而肿瘤组织微环境NK细胞缺失膜突起，未能形成（右）。
他们还创建了“单个免疫细胞膜质谱检测技术”，发现肿瘤微环境NK细胞的膜成分发生改变，主要是鞘磷脂的含量显著降低，并证实肿瘤微环境的丝氨酸代谢失调是导致鞘磷脂下降的主要诱因。使用靶向鞘磷脂酶的能够显著提高肿瘤微环境NK细胞膜鞘磷脂的含量，恢复突起形成，提高肿瘤细胞识别以及杀伤能力。靶向鞘磷脂酶的干预方式联合免疫检查点阻断剂，起到协同抗癌的效果。
该研究从全新的细胞膜拓扑学角度诠释了肿瘤来源NK细胞功能絮乱和免疫逃逸的新机制，也为提高NK细胞的免疫治疗提供新策略。
合肥微尺度物质科学国家研究中心、生命科学与医学部、化学与材料科学学院魏海明教授、黄光明教授、郑小虎教授和田志刚教授为本文通讯作者，郑小虎教授与中国科学技术大学附属第一医院、中国科学技术大学化学与材料科学学院侯壮豪为第一作者，安徽医科大学第一附属医院普外科钱叶本主任等参与重要研究工作。该研究获国家自然科学基金、科技部和安徽省自然科学基金等经费支持。
金融界 2024 年 9 月 12 日消息，天眼查知识产权信息显示，北京益华生物科技有限公司取得一项名为“一种提高 NK 细胞杀伤力的培养液及方法和应用“，授权公告号 CN118147068B，申请日期为 2024 年 5 月。
专利摘要显示，本发明公开了一种提高 NK 细胞杀伤力的培养液及方法和应用，具体涉及生物医药技术领域。所述培养液包括 NK 基础培养液和诱导药物，其中，诱导药物包括维生素 C、碱性成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因子、谷胱甘肽、异荭草苷、白介素‑9、白介素‑13 和白介素‑18。本发明的培养液中添加有多种生物因子，可以高效扩增和活化 NK 细胞，从而获得大量以 NK 细胞为主的高活性免疫细胞，在抗肿瘤及其相关疾病的治疗中有显著疗效。本发明所述的 NK 细胞的培养方法安全稳定，所需时间较短，大大提高了 NK 细胞培养周期，有利于大规模生产。
金融界 2024 年 8 月 28 日消息，天眼查知识产权信息显示，江苏吉贝尔药业股份有限公司申请一项名为“一种抗肿瘤药物脂质体制剂及其制备方法和应用“，公开号 CN1.4，申请日期为 2023 年 2 月。
专利摘要显示，本发明公开了一种抗肿瘤药物脂质体及其针剂的处方、制备工艺，该脂质体由抗肿瘤药物 JJH201601、中性磷脂、电荷磷脂、胆固醇、螯合剂、抗氧化剂、有机溶剂、冻干保护剂、注射用水组成。该处方工艺及制备方法解决了难溶性药物溶解度低的问题，明显降低了毒副作用，提高了患者依从性，该剂型提高了药物在体内的循环时间，对肿瘤细胞的抑制作用增强，具有广泛的临床使用价值。此外，本专利所述工艺具有较好的工业生产的适应性，解决脂质体类制剂商业化生产难的问题。使用冻干工艺增加脂质体产品的稳定性，解决脂质体类产品储存期短的问题，增加了产品的价值。
