谁将填补百亿NASH治疗空白?六大潜力领域分析

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  非酒精性脂肪肝疾病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内的脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,是与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。

  NASH是NAFLD的严重类型,是导致肝硬化的主要原因之一,疾病一旦发展为肝硬化,则无法逆转,可以进一步发展为肝癌甚至肝衰竭。

  2016年的一项荟萃分析估计全球NAFLD的患病率已高达25%,其中NASH的患病率为1.5%-6.5%。无疑,NASH已成为全球流行的主要肝脏疾病之一。

  根据弗若斯特沙利文预测,到2025年治疗NASH药物的市场容量将超过100亿美元,其中2016-2025年复合增长率可达20.19%。

  针对NASH,一种PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar已在印度率先批准上市,这也是全球第一个获批用于治疗非肝硬化性NASH的药物,但该药在国际上尚未被广泛接受。

  减重是NASH患者肝组织学改善的最强相关因素。包括健康饮食、拒绝酒精以及加强体育锻炼,已成为NASH的一线NAFLD/NASH患者管理

  过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类由配体激活的核转录因子,包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ3种类型。PPARα在肝脏中高表达,调节脂肪酸的转运和氧化,因此PPARα的活性降低会导致脂肪酸的合成分解异常从而加重肝脏脂质的沉积。PPARβ/δ和PPARγ参与巨噬细胞的功能调控,激活后可使巨噬细胞由M1(促炎)表型向M2(抗炎)表型转化,从而减轻肝脏炎症。

  甲状腺激素参与调节肝脏三酯及胆固醇的代谢过程,以起到降低血清胆固醇和肝内脂质的作用。甲状腺激素作为其两种受体(THRα和THRβ)的配体发挥作用。THRα在心脏和骨骼组织中高度表达,THRβ则是肝脏中表达最多的THR,可促进胆固醇代谢并减少脂肪生成,从而改善NASH患者的脂质异常。过高的甲状腺激素不但可与肝脏中的THRβ特异性结合,还可与THRα结合,引起心脏和骨骼的不良反应。

  Resmetirom是美国Madrigal Pharmaceuticals公司研制的一种口服小分子肝脏靶向甲状腺激素受体β激动剂,也是目前研发进展最快的甲状腺激素受体β激动剂,Resmetirom在一项3期临床试验中已获得积极的安全性数据,正在进行的3期临床试验旨在评估其治疗NASH合并肝纤维化患者的疗效。

  2型糖尿病、肥胖症和NASH,属于一家子慢性病的三兄弟,彼此之间有着紧密的致病机理。胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物目前主要用于糖尿病的治疗,其能够有效控制血糖、改善代谢,还对改善肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有显著作用,以及降低患者ALT、AST水平。

  乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是脂肪从头合成过程中的限速酶,在脂肪酸合成中发挥重要作用,可通过调节脂代谢广泛参与NASH、肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生和发展。相关研究表明,NASH发生时,肝组织ACC表达增加,脂质堆积明显。通过抑制ACC,则极有可能减少脂质的合成或加速其分解。

  法尼醇X受体(FXR)主要在肝脏和回肠中高度表达,其在胆汁酸和糖脂代谢中起到关键作用。FXR可负调控胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)促进胆固醇代谢转化,从而减少血浆中低密度脂蛋白胆固醇的水平,增加高密度脂蛋白胆固醇水平,且FXR可诱导小异二聚体伴侣(SHP)表达而抑制固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)的转录,进而下调脂肪生成关键酶的活性,减少肝脂质沉积。

  成纤维细胞生长因子(FGF)是一组结构相似的蛋白质超家族,目前已知的FGF家族共有22个成员,根据系统发育相似性,这22个FGF分属于7个亚类。FGF19亚类,包括FGF23、FGF21和FGF19,是全身循化性内分泌激素。

  结语现阶段,围绕NASH的研究主要集中在靶向代谢、炎症以及纤维化等多个潜在的靶点上。从临床试验进展情况来看,NASH新药临床试验屡屡发生失败,主要原因在于NASH的发病机制非常复杂,单一靶点的治疗药物存在治疗效果甚微或发生明显副作用等问题,因此,多靶点药物或多种药物联合应用或在未来NASH治疗中有一定的应用前景。


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