华昊中天:头顶合成生物学第一股光环现金流充沛的港股

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  日前,北京华昊中天生物医药股份有限公司(以下简称华昊中天)向港交所递交招股书,引发市场关注。

  合成生物学赛道炙手可热。作为合成生物学(synthetic biology)+创新药领域的稀缺标的,华昊中天自带合成生物学第一股的明星光环。

  事实上,这两个领域是全球难以攻克的技术高地,要实现连接难上加难。不过华昊中天已成功实现破局,并达成三个唯一——公司的首款产品优替德隆注射液,是全球唯一由合成生物学技术开发并获批上市的化疗创新药;该产品还是过去十几年来全球唯一获批准的具有新型分子结构的微管类药物,并成为中国近二十年来唯一一款我国自主开发1类化疗创新药。

  除了诸多光环加身,其背后的明星股东背景也引起市场关注。据悉,经过多轮融资,目前华昊中天的股东阵营星光熠熠,股东包括倚锋资本、国投创业、达晨创投、经纬创投、贝达药业等著名投资机构,专业性和多样性相得益彰。

  尤其值得一提的是,持续的资金投入对于肿瘤新药的研发是必不可少的。然而,当前融资环境困难等多种因素影响下,许多港股18A上市的制药公司面临着现金流耗竭的风险。同样作为18A公司,华昊中天却难得地拥有充裕的现金储备。根据招股书披露,截止目前,公司具备足够的营运资金,足以覆盖未来12个月至少125%的成本;并且,截至2023年11月30日,公司的现金及现金等价物、定期银行存款及以公允价值计量且其变动计入损益的金融资产合计超5.95亿元,将能够维持约64个月的财务生存能力,为推动创新提供了坚实的财务支持。

  华昊中天是一家受合成生物技术驱动、专注于开发具有自主知识产权抗癌新药的全球化生物医药公司。合成生物被认为是第三次生物技术,是全球前沿科技领域最受关注的赛道之一。

  合成生物学具备巨大潜力和应用前景。比如,在新药开发领域上,合成生物带来大量的颠覆性创新。合成生物学让科学家能按照特定需求设计分子成分,可以产生具备独有结构的全新物质。简单地来说,区别于传统化学合成,生物合成产品的化学结构更为复杂、多样化,应用在新药开发之上,则可能降低药物毒副反应,改善药代动力学性质,增强生物活性,提高产率。生物合成利用细菌或细胞来生产化疗药物,本质是利用基因工程菌打造绿色工厂,生产过程中反应条件温和,具备步骤简单快捷、绿色环保等特点,能够有效地克服化学合成中的诸多缺点,例如严重的环境污染。

  不过合成生物学本身就十分复杂,是一门涉及生物学、化学、物理学和信息学等多学科的交叉学科;加上新药开发本身的难度也极大,不仅分子结构极具挑战性,还需在疗效与安全性之间取得平衡。因此,目前,合成生物学应用于新药开发的成功案例相当有限。

  华昊中天以合成生物学为矛,剑指紫杉类化疗药物市场。据了解,化疗药物可根据其作用机制分为五类。其中,以微管为代表的紫杉类药物自推出后数十年一直是众多实体瘤治疗中的重要用药,在中国化疗药物市场上也是销量最高、应用最广,2022年中国市场销售额高达86亿元。但由于微管开发技术壁垒极高,市场上大部分微管药物已获批多时。从下图可以看到,近十年来除了华昊中天的优替德隆,再也没有微管新分子药物获批上市。

  截至目前,公司的全球专利组合已经涵盖核心产品所有重要领域,同时设置了五大方向的专利壁垒,通过度的保护措施公司核心产品优替德隆:(1) 保护基因工程菌:通过合成生物学构建的基因工程菌是优替德隆产业化生产的前提条件,因为优替德隆难以通过化学合成或半合成方法生产,基因工程菌相关专利将于2041年到期;(2) 保护化合物晶型:优替德隆分子属于单晶型且相关专利于2041年到期,其他公司无法绕过该晶型去生产优替德隆;(3) 保护适应症:优替德隆治疗乳腺癌和肺癌等适应症的相关的专利于2037年到期,使其他公司无法将优替德隆应用于该等适应症治疗,也就失去了仿制的价值;(4) 保护配方和工艺:优替德隆注射液和口服制剂制备方法的专利于2037年及2040年到期,公司亦已申请优替德隆白蛋白结合型制剂、优替德隆脂质体等新剂型专利;(5) 保护化合物结构:公司拥有数项埃坡霉素类似物的结构及制备专利,可降低竞争对手开发与优替德隆结构相似的化合物的风险。

  组合生物合成技术平台:通过此平台,可以寻找活性更好、毒性更低的有效药物,筛选出成本低且成药性高的药物分子结构,缩短研发周期、提高研发成功率。

  微生物发酵生产技术平台:公司成功实现通过微生物发酵工业化生产药品,建立了微生物代谢物创新药物工业化生产的完整体系,为创新药的持续开发提供了可靠保障。公司凭此成功实现优替德隆注射液的规模化生产。

  微生物药物制剂开发平台:公司可采用差异化的配方设计、制备方法、生产工艺和CQA控制,开发多样化的药物剂型,从而改善微生物小分子化合物的成药性,提高临床药物应用的便利性、安全性和有效性。凭此,公司自主研发了生产口服剂型和注射液(含纳米制剂)等多种剂型的核心技术。

  这三个围绕着合成生物学构建的核心平台,分别构成了产品创新的基石、产品生产的保障,以及产品成药与迭代的重要助推器,贯穿了药品开发全生命周期,成为华昊中天在合成生物学领域的创新底座与发展引擎,并成为竞争对手难以超越的竞争护城河。

  已有商业化产品,充分证明了公司已打通从研发到市场的全流程。公司通过优替德隆的成功经历,完成合成生物学新药研发从0到1的突破,获得了丰富的技术、研发、生产和商业化方面的成熟经验,这些经验可以被高效地复制于新产品上,为公司未来产品1到多的商业化提速奠定了坚实基础。

  依托于合成生物学研发平台,公司已构建了包括一款已商业化产品及由19个项目组成的极为丰富的管线。包括不同适应症的拓展、多剂型的开发、ADC等新给药形式的探索、癌症干细胞BG22、蛋白磷酸酶BG18、新一代埃坡霉素类衍生物BG44等新分子的开发。多元化的产品布局,也确保公司销售收入持续、稳定增长。

  其中,公司的首款产品优替德隆注射液于2021年获得国家药监局批准上市,用于治疗复发或转移性晚期乳腺癌。从临床实践来看,优替德隆注射液优势明显。与紫杉和其他化疗相比,优替德隆注射液的特点是更能减毒性、增疗效。根据招股书披露的临床研究结果,优替德隆注射液联合卡培他滨在所有治疗线中对乳腺癌主要分型治疗均表现出显著的疗效。招股书还披露了于SCI期刊《BMC Cancer》发表的研究,该研究进行Meta分析,比较艾立布林与其他化疗治疗方案的药效,阐明只有优替德隆联合治疗能同时取得显著的PFS及OS效益;于《Oncology Research and Treatment》发表的研究针对卡培他滨联合非紫杉类药物的疗效进行Meta分析。研究显示在所有与卡培他滨联合方案中,与卡培他滨单药对比,优替德隆唯一取得PFS和OS双获益。优替德隆注射液还有出色的安全性。优替德隆注射液联合卡培他滨就晚期乳腺癌III期临床试验结果显示,对比卡培他滨单药,血液系统毒性并未增加,胃肠道及肝肾毒性轻微,整体表现出良好的安全性。与其他包括紫杉类在内的化疗方案比较血液学毒性,优替德隆单药及联合治疗的3或4级中性粒细胞减少发生率分别为7.1 %及 11.6 %,远低于其他疗法,展现出低血液学毒性的独特优势,也是区别于紫杉药物和其他化疗药的显著特性。

  另外,优替德隆还具备良好的可穿透血脑屏障能力、广谱抗肿瘤活性,以及对多药耐药性肿瘤依然有效且不易产生耐药性。正由于优势显著,优替德隆注射液获批后便被迅速纳入医保,用于治疗复发或转移性晚期乳腺癌。

  在新剂型开发方面,公司展现出强大的创新动力,使公司能更好地满足不同患者群体的需求,并帮助公司延长对药物的专利保护期,保护公司的市场份额和收入。其中,市场最受关注的莫过于优替德隆胶囊。口服给药是最广泛使用、最方便的给药途径之一,其优势巨大无需多讨论,但是口服微管开发难度极大。最主要的一个原因是大部分微管缺乏口服的基本条件,比如水溶性较差,药物分子进入胃肠黏膜细胞后易被P-糖蛋白外排转运至肠腔内;相比之下,优替德隆对P-糖蛋白不敏感,不易被P-糖蛋白介导泵出,具备口服给药优势。在中美同步开展的临床试验中,优替德隆胶囊已展示出显著的疗效、良好的安全性及更高的生物利用度。至今中美药企都还未成功开发口服紫杉药物,优替德隆胶囊一旦开发成功,有望填补口服微管市场的需求缺口,实现口服化疗药物的重要里程碑。

  根据公司招股文件描述,华昊中天在不断拓展优替德隆的多个新适应症临床试验,覆盖包括肺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌等重大癌种,也包括癌症脑转移、脑胶质瘤等尚未有药物获批的有重大临床需求的瘤种。

  受益于创新药审批程序加快及医保付款方式改革等积极因素,近年来中国肿瘤药物市场快速增长,相关市场规模由2018年的1,575亿元增加至2022年的2,336亿元,并预期将于2030年达到5,866亿元,2022年至2030年的复合年增长率为12.2%。整体来看,公司产品管线潜力巨大、所处的赛道想象空间广阔,公司还有机会成为合成生物学第一股,具有相当的稀缺性,值得投资者后续关注。


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