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康方生物新药开发策略研究:药物安全性决定成药性和临

发布时间:2024-02-15 05:53:22 来源:IM体育电竞平台 作者:IM体育官方网站
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  写个稿子吹吹票,气气他们,不过也不涉及股价和估值,对于行内人来说,废话居多,感兴趣的将就着看。$康方生物(09926)$

  最近关注到可乐组合在黑色素瘤失败了,核心原因是:由于安全性限制,患者用药时间过短,停药,最终导致了miss所有疗效终点。联想到国内很多投资人对于安全性这个事,经常我都感觉是有误解的。实际上,安全性和疗效一样,都是新药开发最核心的两个考量。安全性的核心性,体现在哪里?

  我们要非常明确的理解到,现有的技术水平之下,肿瘤治疗的联合用药,是相对绝对的发展趋势,联合用药的目的是提高疗效,而前提是安全性。安全性对于联合疗法,是怎么样的前提作用?

  一是可耐受性。肿瘤患者,但实际上恶性肿瘤是消耗性疾病,到了晚期患者的体力状况极差,也就是很虚弱,本身的耐受性也很差,尤其是目前很多不可手术或者术后复发,身体状况都比较差。抗肿瘤药,说白了是一种对身体很多细胞和器官是具有毒性的,这种毒性带来的损害如果远小于疗效带来的获益,药就成了。如果相反,毒性带来的损害更大,患者就不可耐受了,也就是继续用药,在肿瘤没有得到有效治疗之前,就因为毒性而顶不住了。二是用药时间。药物治疗发挥效果,持续杀伤肿瘤细胞,是需要时间周期的。安全性好,可耐受,才可以持续用药。用药时间有保障,控制肿瘤的时间就长,OS自然就上来了。

  三是用药剂量。在某个特定剂量范围之内,常规而言,越大剂量效果是越好的。安全性有保障的情况下,用药剂量才可以提高上去,阶段时间内杀伤肿瘤的效果就越大。以上三点严格来说划分有点混乱,不过实际上也都是安全性不同角度去理解。也就是说,有安全性,才有疗效保障。

  帕博利珠单抗联合仑伐替尼,可乐组合,是MSD的王牌组合。一个是数登药王宝座的PD-1,在FDA拿下20余癌种30多项适应症。两者年销售额近300亿美元。一个是多靶点小分子TKI,在多种实体瘤中展现出优秀疗效,被FDA获批用于甲状腺癌、肾癌、肝癌及子宫内膜癌的治疗。这一豪华套餐曾被期许是宇宙最强CP,但相关大型关键3期却接连败北。理想与现实之间巨大的落差,给新药开发一个强烈警示:新药联合开发上永远没有理所当然的“1+1>2”,能做到“1+1≈2”已是天选了。联合策略是必然的,但天选组合并无想象地那么简单。

  而问题,正是出在药物毒性上。虽然药物安全性常出现在价值“高歌”中,但现实中,大家更容易被Ⅱ期研究中的高ORR、高PFS震得头晕目眩。

  就以刚刚正是宣告失利的黑色素瘤大III期LEAP 003研究为例,进一步联合仑伐替尼后的停药率是单独的K药的2倍。1)接受K药治疗的两个组别的治疗周期大致为13次。由于毒性原因,可乐组合使用的药物剂量仅是计划的76.4%。

  2)可乐组合出现了3-5级毒性反应是单药组的2倍(58.7%对比29%),包括严重不良事件(17.8%对比10.9%)以及更高的治疗中止率(25.9%对比15.4%)。主要的治疗相关毒性包括高血压、腹泻、甲状腺功能减退、乏力、肝脏毒性和蛋白尿等。

  仅从不良反应上,LEAP003的结局就已解释的通了。恶性肿瘤晚期患者的体力状况都很差,治疗要想起作用,能耐受毒性把药物用下去是第一步。但毒性太大,无可奈何。

  同样的“O+Y”组合中,Y的剂量探索故事也是如此,毒性削弱了Y药应有的远期生存获益,由于剂量相关毒性问题没解决,Y药虽然早O药3年上市,在适应症开拓上却非常拉垮,有部分O+Y适应症取得阳性结果的核心原因是,CTLA-4只用药一次,虽然也是阳性结果,但是毫无疑问,CTLA-4在延长OS,缩小肿瘤方面的优势,因为用药剂量和用药持续时间的严重确实,而完全没有办法体现出来。

  MSD(默沙东)和BMS(百时美施贵宝)都是生物制药领域的宇宙大厂,依旧避免不了接连的大Ⅲ期失败,安全性的坎如果迈不过,谁来都不行。

  药物安全性的意义前面已经说得很明确。上述案例中MSD和BMS虽然也都从剂量控制上做优化,但成本之高,到了丢之可惜,弃之不舍的地步,毕竟靶点的科学性在那。

  药物安全性,常规的选择是剂量降低,这必然降低总体药效,影响OS。另辟蹊径的路子则是从最初的药物结构设计上做文章。尤其对于大分子的生物药物,分子立体的空间结构,关键靶位的空间构型,决定了药物分子能跟谁结合,亲和力多少,结合强度有多少,最终通过什么样的机制机理,体现出不同的抗肿瘤作用和副作用。所以,大家显而易见的看到,市面上上市了这么多的PD-1,但是每家的安全性特征都是不一样的,比如某个PD-1由于很明显的皮肤症状,而其他家都没有。

  这里就回到我说的正面教材——康方生物。康方生物有几个产品都是从安全性的角度入手,去解决产品的疗效问题,比如PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗、CD47,还有其不久后将推出的ADC药物(投资人会上李百勇博士提出,当前ADC开发思路还收到毒性限制很明显)。

  比如,O+Y,毒性大家都知道,主要来源于CTLA-4,但是康方生物的PD-1/CTLA-4双抗就接连报捷,二三线治疗宫颈癌获批、一线治疗三期宫颈癌阳性结果,一线胃癌胃癌三期OS报阳性结果,且均是不良反应可控,未发现新的安全性信号。数据显示,康方PD-1/CTAL-4双抗的毒性远低于“O+Y”,由于毒性的问题被解决,AK104就可以发挥出“PD-1+CTLA-4”的免疫协同作用。

  再比如,同样是抗血管联合PD-1,虽然这两个靶点协同的疗效性已被广泛认可,但在肺鳞癌中抗血管生成机制是禁区。但是我们看到,康方的PD-1/VEGF双抗在鳞癌和非鳞癌,上都开了大三期临床,既往数据显示,安全性极佳。同样是通过解决VEGF在鳞癌中的机制,从而是的AK112的适用人群扩大到全人群,并且以50亿美金被美国制药企业收了部分海外市场权益,直接在美国开了2个三期。

  AK104和AK112如何实现保留药效,甚至提高药效的同时,减少不良反应?上面两个康方早期投资人交流会的ppt上其实已经写清楚了。简而言之就是,4价双抗结构,在肿瘤微环境中,结合力超强,也就是杀伤力超强,但是在肿瘤的外周,也就是正常组织中,没什么结合力,也就是毒性大幅度降低。当然,CTLA-4的作用机制和VEGF的作用机制各有不同,但是通过药物设计,康方还是成功解决了这些问题。

  对于AK104,解决了CTLA-4的毒性问题后,带来的非常好的结果就是,AK104很好的发挥了PD-1的广谱抗肿瘤作用,在各种适应症都有效,并且也很好的发挥了CTLA-4的作用:

  其一,大家现在已经可以看得到的,在宫颈癌、胃癌、肺癌领域对于PD-L1低表达乃至阴性的,也就是常规PD-1药物没效的患者都有很好的疗效。要知道,对PD-1药物有效的病概也就30%左右,这部分病人,AK104疗效更好,而另外PD-1药物无效的70%的病人,AK104也有很效;

  其二:CTLA-4的价值其实不是ORR这种短期疗效指标,更重要的是OS和CR这种长期疗效指标,而这两个指标,真是对肿瘤患者而言最最核心的指标。这一点,哪怕是同行的康宁杰瑞、恒瑞医药,大家也都是认可的。那么在AK104的几个III期研究中,其实已经很显然看得出来。

  而对于AK112来说,解决了VEGF在肺鳞癌中的出血问题后,AK112则可以适用于全部类型的肺癌患者,用药人群再增大40%左右。

  而更重要的是,贝伐珠单抗药物最严重的副作用包括胃肠道穿孔,非胃肠道的瘘,咳血、呕血、皮肤黏膜出血,甚至出现颅内出血,动脉血栓栓塞方面的心肌梗塞、脑梗死、短暂性脑缺血发作等,很多都会危及生命。这就大大限制了贝伐珠单抗的使用范围,也是限制了原研药峰值(最高75亿美金左右,不知道有没有记错)。而如果AK112通过药物设计,解决了贝伐珠单抗的以上问题,VEGF靶点的应用范围会成数量级的增长。后续适应症怎么开,就看各家企业怎么来推进了。

  另外,康方还有一个成为全球希望的CD47单抗,前辈们绝大多数都已经因为安全性的问题而躺下去了,靠前的就康方的CD47单抗AK117依旧正常推进研究,前段时间还被FDA批准在海外开了临床,艾伯维等已均基本因毒性原因被叫停临床。根据已在ASH发布的研究结果,AK117的安全性还是与之前披露的一致,未出现新的安全性风险,疗效性仍然保持优势——贫血率(30.6%)低于其他CD47单抗报道数据(Magrolimab+AZA,52%),CR率(48.1%)依旧居高(Magrolimab+AZA,21.3%),仍是这条赛道为数不多的潜力股。AK117在安全性方面的特点之所以能够被开发出来,最大的原因是李百勇作为研发带头人非常清晰的知道,贫血既是安全性指征,也是药效指征,所以CD47想要成药,就一定要安全。

  至于ADC方面,前段时间康方线场投资人交流,会议提到ADC的开发,大概在2024年底前后进入临床。但是没有披露靶点。李百勇在会上提出:ADC药物目前还是很明显受限于毒性,剂量上不去,还有更大的提升空间。我估计康方ADC也会在安全性方面下大功夫。总结起来看,雪球上也好多朋友感慨,康方生物为啥似乎总屡战屡胜,巧思在公司对于药物安全性真正价值的认可,又同时找到了创新路径去彻底优化药物安全性。

  我们看到,康方通过双抗的开发,已经实现了2个靶点的联合而不增加毒性。这意味着什么?意味着传统意义上“联合不过三”的最多3药联合的局限性要被打破了。一个双抗的加入,就可以取得4药的效果,如果2个双抗,就是5药的效果,再远一点,双抗+ADC、双抗+双抗+双抗ADC,这是多少个靶点共同作用?

  所以,康方正从药物结构设计上,打造自己的“联合IP”。有了安全性,则有了成药性;有了更好的安全性和更好的疗效性,则有了成为“下一代基石药物”的可能性。这就是康方提出肿瘤免疫2.0这个概念的底气和魄力吧。

  后台好几个小伙伴问问,ADC这么火爆,是不是对康方利空,我说,大家要主动去思考:IO+ADC是绝配,也是趋势,康方在IO端有单抗,有双抗,已经在了全球范围内形成了布局上的优势。其一,ADC发展得越火爆,越说明康方的IO疗法拥有被广泛联合的巨大价值。其二,康方的也在做ADC,而且是新一代的ADC,会突破现有ADC的剂量毒性限制,既有单靶点的ADC,也有双抗ADC。所以,ADC越火爆,越反衬出康方的价值巨大。逻辑千万别搞反了。这篇文章,很多人还没有看到,很多人还没有看懂,看不懂这篇稿子,就远远看不懂康方,毕竟这只是康方的一个角度。二叔大慈大悲,再转发一下,用来小鬼,用来给不明白的人解惑。

  借楼稍微补充一点点,文中117的CR率还没有成熟,随着时间的推移,117的CR率势必更高。安全性是创新药最大的豪华,这点我绝对相信公司技术高层是能做到的,ADC的制作难度没有双抗高,康方做ADC实属降维打击。但李博士已经从药物安全性和剂量推量的角度给出了自己对于未来王牌ADC药物的了解,确实很难,包括ds8201和君实那个ADC临床上的副反应并不小,毕竟连接子另一端是毒素,如何解决ADC的毒副反应唯一的路径只能是提升抗体端的结合率,抗体的结合率越高,药物作用于肿瘤细胞内部的比例便越高,从而达到剂量毒性的减低和疗效的提高。其实我现在最关注的就是康方的ADC和双抗ADC,毕竟ADC类药物是取代化疗的产品,此类产品未来还有很长的生存空间。最后,致敬郎叔,码了这么多字,很多新人甚至有很多机构可能都看不透本质,辛苦了!!!

  如果黑子们一年前黑康方的话,心里确实还是有些打鼓的。现在104一线胃癌和一线宫颈癌的数据都已经确认了,康方104的遥遥领先已经成为明。


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  对于肿瘤新药的不断上市,福建省肿瘤医院药剂科副科长、副主任药师杨琳深有体会:“2010年,省肿瘤医院仅有小几十项临床药物试验,

  据悉,CAR-T是从患者的血液中提取出免疫T细胞,经过基因工程改造使其可识别癌细胞上的靶抗原(CAR)。经过修饰的T细胞被扩增、纯化并输回患者体内。

  “CAR-T疗法的主要优势在于,治疗时间很短,大多以单次输注的形式给予。治疗有效率高达74%,远高于传统疗法的26%。让以往一些已经不抱希望的晚期患者的病情缓解乃至治愈,且治疗持续时间较长。”杨琳说。

  除了CAR-T外,还有全球首款靶向HER2结直肠癌新药今年获批,临床试验显示,近40%的患者病灶显著缩小或消失;以及首款可用于2线线- 晚期或转移性乳腺癌患者的口服选择性雌激素受体降解剂 (SERD)等药物陆续获批。

  “因此,对于肿瘤患者而言,活着就是希望,指不定哪天就能治愈了。”杨琳非常看好现在的肿瘤药物治疗。

  但不得不提醒的是,肿瘤药物虽然在不断推陈出新,但同样的,也不是一劳永逸,千人一方的万能神药。

  还是以CAR-T为例,它目前在国内的适应症仅为大B细胞淋巴瘤,虽然近年来不断在尝试用于实体瘤的治疗,但还在临床试验阶段。此外,CAR-T也存在非常多的不良反应,如病毒再激活、细胞因子风暴、神经系统毒性、肿瘤溶解综合征等等,需要在医生的指导下,严格遵循适应症并密切观察。

  再比如2018年被捧上天的“广谱抗癌药”,虽然不需要考虑癌症的原发部位,但却对特异性靶点突变有着严格的要求。

  “我们应该理性看待这些新药,抱有希望,但目前还没有能攻克所有肿瘤的所谓‘神药’,所有的新药其临床数据、疗效及相关副作用仍需进一步积累验证。”杨琳提醒。

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  10月25日,国家卫健委网站发布了《关于印发国家基本药物目录(2018年版)的通知》。这也意味着新版基药目录终于揭晓。

  与2012年版目录共520种药品数量相比,2018年版目录增至685种。其中西药417种、中成药268种(含民族药)。

  2018年版目录优化了结构,突出常见病、慢性病以及负担重、危害大疾病和公共卫生等方面的基本用药需求,注重儿童等特殊人群用药,新增品种包括了肿瘤用药12种、临床急需儿童用药22种等。覆盖面更广,能够更好地满足群众需要。

  《每日经济新闻》记者注意到,新增的肿瘤药物中,有6种是抗肿瘤靶向药物,分别是吉非替尼、伊马替尼、埃克替尼、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、培美曲塞。

  为降低群众药费负担,今年9月国务院办公厅发布的《关于完善国家基本药物制度的意见》(以下简称“意见”)提出,完善医保支付政策,对于基本药物目录内的治疗性药品,医保部门在调整医保目录时,按程序将符合条件的优先纳入目录范围或调整甲乙分类。

  意见提出,对基本药物目录定期评估、动态调整,调整周期原则上不超过3年。对新审批上市、疗效较已上市药品有显著改善且价格合理的药品,可适时启动调入程序。坚持调入和调出并重。

  国家卫健委网站发布的2018年版目录解读称,药品调入的标准为:一是结合疾病谱顺位、发病率、疾病负担等,满足常见病、慢性病以及负担重、危害大疾病和危急重症、公共卫生等方面的基本用药需求,从已在我国境内上市的药品中,遴选出适当数量基本药物;二是支持中医药事业发展,支持医药行业发展创新,向中药(含民族药)、国产创新药倾斜。

  药品调出的标准为:一是药品标准被取代的;二是国家药监部门撤销其药品批准证明文件的;三是发生不良反应,经评估不宜再作为国家基本药物使用的;四是根据药物经济学评价,可被风险效益比或者成本效益比更优的品种所替代的;五是国家基本药物工作委员会认为应当调出的其他情形。

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  集采、“劝退”伪创新后,时隔两年,重点监控目录正式提名抗肿瘤药物。近年来抗肿瘤药市场持续扩容,2020年在中国公立医疗机构终端销售额突破1000亿元。抗肿瘤药TOP20中,多款PD-1及替尼销售额大涨,老牌产品集采后市场“腰斩”。抗肿瘤药累计有17个品种纳入集采,市场都已经或面临萎缩。今年以来国内获批上市的10款抗肿瘤创新药中,PD-1、替尼便占了6个。

  抗肿瘤药与全身用抗细菌药均是国内临床用药使用金额最大的品类。不同的是,全身用抗细菌药在限输、限抗及集采等系列政策的冲击下,销售额出现大幅下滑,而抗肿瘤药在PD-1、替尼类药、生物类似药等新品的刺激下,市场规模再创新高。

  米内网数据显示,2020年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院(简称中国公立医疗机构)终端抗肿瘤药销售额突破1000亿元,同比增长9.63%。

  抗肿瘤药TOP20中,20个品种销售额均超过10亿元,罗氏的曲妥珠单抗以超过50亿元的销售额位列第一,单抗、替尼类药物各有5个品种上榜。

  从销售额增长率看,信达的信迪利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗涨幅惊人,分别为545.69%、491.21%。阿斯利康的奥希替尼、正大天晴的安罗替尼表现亦不俗,增长均超过60%。贝伐珠单抗在齐鲁制药的生物类似药的“助攻”下,也取得接近35%的涨幅。

  TOP20中一半抗肿瘤药销售额出现下滑。替吉奥胶囊销售额跌逾50%,紫杉醇脂质体跌逾20%,培美曲塞、伊马替尼、多西他赛跌逾10%。不难发现,这些品种多数已纳入国家集采。

  蛋白激酶(替尼类药物)、单克隆抗体是抗肿瘤药市场中增长最为强劲的细分类别,2020年在中国公立医疗机构终端销售额增长率分别为29.79%、40.94%。

  当前国内无论是头部药企还是小型药企,大多不约而同地押宝抗肿瘤药物的研发,尤以PD-1、替尼类药物的扎堆为甚。

  米内网数据显示,2021年至今国内首次获批上市的1类抗肿瘤创新药共有10个,其中,替尼类药物、单抗占了7个。

  替尼类药物有4款,包括艾力斯的甲磺酸伏美替尼片、基石药业的普拉替尼胶囊、和黄医药的赛沃替尼片及泽璟制药的甲苯磺酸多纳非尼片。值得关注的是,国内还有6家药企的蛋白激酶1类新药上市申请在审中,包括齐鲁制药、恒瑞医药、贝达药业、艾森生物等。

  PD-1单抗有2款,具体为康方生物的派安普利单抗注射液、誉衡生物的赛帕利单抗注射液。目前国内市场已有6款国产PD-1单抗获批上市,3款PD-1单抗上市申请在审中,包括嘉和生物的杰诺利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗及乐普生物的普特利单抗。

  在国家开展的五批六轮集采中,全身用抗细菌药、抗肿瘤药、糖尿病用药、作用于肾素-血管紧张素系统的药物及抗炎药和抗风湿药是主要的纳入对象,抗肿瘤药累计有17个品种纳入集采,这些品种的市场都已经或面临萎缩。

  吉非替尼、伊马替尼及培美曲塞是首批集采品种,2020年在中国公立医疗机构终端销售额均出现大幅下滑。吉非替尼、伊马替尼的销售额巅峰都在2018年,培美曲塞销售额在2019年增长3.12%突破50亿元后,2020年销售额大跌17.54%。

  7月2日,国家药监局药品审评中心(CDE)发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》,强调药物研发应以患者需求为核心,以临床价值为导向,鼓励灵活高效的临床设计,鼓励加快上市。

  新规对伪创新的打击,引来医药股集体崩盘,其威力可见。但值得肯定的是,该文件是对国内抗肿瘤药研发的一种纠偏,避免企业扎堆式、同质化的创新研发,对企业创新研发的有效性及创新性提出了更高的要求,有利于企业的长远发展。

  2019年6月,国家卫健委会发布《第一批国家重点监控合理用药药品目录(化药及生物制品)》,20个品种上榜,神经系统药物、心血管系统药物首当其冲,抗肿瘤药则毫发无损。

  2021年9月3日,国家卫健委正式发布《国家重点监控合理用药药品目录调整工作规程的通知》。《通知》提出,目录更新调整的时间原则上不短于3年,纳入目录管理的药品品种一般为30个;重点监控临床使用不合理、问题较多、使用金额异常偏高、对用药合理性影响较大的化学药品和生物制品;重点包括辅助用药、抗肿瘤药物、抗微生物药物、质子泵、糖皮质激素、肠外营养药物等。

  集采、重点监控、抗肿瘤药物临床研发指导原则等都是国家层面的政策,地方层面也对抗肿瘤药物有所动作。如7月28日广东省药学会发布《广东省医疗机构抗肿瘤药物分级管理指导意见》,将78个抗肿瘤药纳入限制级药物行列。

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  今天国务院新闻办召开国务院政策例行吹风会,国家卫生健康委相关负责人介绍,我国进一步加大癌症防治用药保障力度,将临床急需的12种抗肿瘤新药纳入2018年版国家基本药物目录,使抗肿瘤药物的种类达到38种,其中不乏小分子靶向药等创新药物。

  针对抗癌药进医院最后一公里的问题,明确谈判药品费用不纳入总额控制范围,要求医疗机构不得以费用总控、“药占比”和医疗机构基本用药目录等为由影响谈判药品的供应和合理用药需求。

  努力保障抗癌药物不断供,采取措施有效缓解赫赛汀供应紧张问题。建立了全国短缺药品信息直报系统,印发了加强公立医疗机构基本药物配备使用管理的通知。

  截至2018年底,全国有802家综合医院和肿瘤专科医院采购了国家医保谈判抗癌药,其中采购4种以上的医院达到259家。

  今天国务院新闻办召开国务院政策例行吹风会,国家卫生健康委相关负责人介绍,我国进一步加大癌症防治用药保障力度,将临床急需的12种抗肿瘤新药纳入2018年版国家基本药物目录,使抗肿瘤药物的种类达到38种,其中不乏小分子靶向药等创新药物。

  针对抗癌药进医院最后一公里的问题,明确谈判药品费用不纳入总额控制范围,要求医疗机构不得以费用总控、“药占比”和医疗机构基本用药目录等为由影响谈判药品的供应和合理用药需求。

  努力保障抗癌药物不断供,采取措施有效缓解赫赛汀供应紧张问题。建立了全国短缺药品信息直报系统,印发了加强公立医疗机构基本药物配备使用管理的通知。

  截至2018年底,全国有802家综合医院和肿瘤专科医院采购了国家医保谈判抗癌药,其中采购4种以上的医院达到259家。

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  综合消息 据中新网报道,国家卫生健康委副主任曾益新在9月5日下午的国务院政策例行吹风会上,对完善国家基本药物制度相关工作情况进行了介绍。曾益新介绍,卫健委本次对国家基本药物目录进行调整,目录总品种数量由原来的520种增加到685种。在覆盖主要临床主要病种的基础上,重点聚焦癌症、儿童、慢性病等病种,新增品种包括了抗肿瘤用药12种。

  曾益新指出,在研究起草《意见》时,国家卫生健康委会同步启动了基本药物目录调整工作。本次目录调整坚持调入调出并重,中西药并重,共调入药品187种,调出22种,目录总品种数量由原来的520种增加到685种,其中西药417种、中成药268种。在覆盖主要临床主要病种的基础上,重点聚焦癌症、儿童、慢性病等病种,新增品种包括了抗肿瘤用药12种、临床急需儿童用药22种以及世界卫生组织推荐的全球首个也是国内唯一一个全口服、泛基因型、单一片剂的丙肝治疗新药。返回搜狐,查看更多

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  杨志敏老师首先介绍了近年来中国肿瘤流行病学数据变化和特征,并提示临床研发需关注老年患者、肥胖患者。

  接着,杨老师介绍了国内抗肿瘤药研发现状,自2015年以来,随着审评审批制度的改革。我国新药获批数量逐年递增,全球同步申报数量逐渐增加,国内外临床差异逐步缩小。中国医药行业进步也在加速满足患者需求。

  肿瘤治疗手段也从以手术、放化疗“三板斧”转变为如今的手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗“多板斧”。

  不过由于肿瘤发展机制、治疗目标以及肿瘤微环境的复杂性,在目前肿瘤治疗方式的探索中,研究人员也面临重重困惑。杨老师也给出了相应建议,比如:面对失败的临床结果,还是需要从机制研究中寻找答案,需要研究肿瘤细胞的异质性与代表性等。

  杨老师以IDO-1、TIGIT、可乐组合(帕博利珠单抗、仑伐替尼)成功、失败的研究为例,提出联合治疗、不同癌种、人群选择等对临床结果的影响。

  面对目前药物开发中出现的“万物可偶联”现象,杨老师提醒行业,应用技术是手段,解决临床需求才是目的。

  面对目前药物开发中出现的唯“有效性”论,杨老师指出,支持药物上市的不止是“有效性”,而是“获益风险”的均衡评估。对于晚期恶性肿瘤,安全性也至关重要。

  总体而言,新药开发始终要以患者需求为导向,杨老师也给出了自己的建议。比如:需要加强对肿瘤疾病学的全面认识,在患者选择中要考量精准人群分型,要通过应用科学工具助力新药研发等。

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  据近日世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的《2018年全球癌症数据》显示,预计2018年,全球新增癌症病例达1810万例,癌症死亡病例达960万例,而无论是发病率还是死亡率,中国都占到1/4左右,情况不容乐观。

  然而,中国庞大的癌症群体的治疗需求却一直没能得到满足,抗癌药在中国的可及性和昂贵的费用这两大“拦路虎”使得很多癌症患者在求生的道路上只能“望药兴叹”。为此,政府已经采取了优先审评、简化进口药审批流程、药价谈判等措施来解决这一矛盾。近日,17种抗癌药被纳入国家医保充分体现了国家在这方面所做的努力。除此之外,2018年国家还出台了哪些政策来降低抗癌药的价格,本期GBI在线课堂带大家一起回顾分析。

  在4月28日国务院新闻办公室举行的发布会上,国家卫生健康委员会副主任曾益新表示,从5月1日起,对进口药品实行零关税,将已纳入医保的抗癌药实施政府集中谈价和采购,对未纳入医保的抗癌药实行医保准入谈判。此外,国家医保局、国家卫生健康委《关于开展抗癌药省级专项集中采购工作的通知》要求:各省在8月底前出台省级采购方案;9月底前全面启动;年底完成挂网、采购、使用监测和终端售价,让患者受益。

  自8月13日江西省率先发布抗癌药专项集中采购实施方案意见稿,至今已有28的省、市发布了各自的抗癌药专项集中采购实施方案,具体细则详见本次线上课堂PPT及视频录播。

  2015年,国家首次通过药品价格谈判的方式将埃克替尼、吉非替尼纳入医保。去年,国家再次进行医保准入谈判,36个药品成功入围,抗癌药占据半壁江山。近日,备受关注的新一轮医保谈判结果揭晓,17种抗癌药被纳入医保,与平均零售价相比,平均降幅达56.7%,其中,阿斯利康的奥希替尼降幅最大,达到71%。

  本轮医保谈判,仅诺华的芦可替尼未能入围,但诺华仍以四个产品成功入选而成为此次谈判的最大赢家。辉瑞有3款药品入围,降幅都在60%以上。去年未入围的默克西妥昔单抗在本轮谈判中入围,降价高达69.5%,也是此次名单中唯一的一款单抗类药品。另外值得关注的是,恒瑞的培门冬酶和正大天晴的安罗替尼是此次谈判中仅有的两个国产药品,分别降价45.05%和39.21%。其中,培门冬酶在2009年已经上市,市场相对成熟,此次纳入医保将继续巩固产品的市场地位;而安罗替尼于今年5月份刚获批上市,作为中国生物制药集团首个按照国际研发流程和标准进行开发的创新小分子药,经过此次谈判,安罗替尼进入市场的速度无疑会加快。

  此次抗癌药谈判结果公布,引发国内民众一致好评,谈判结束后,医保局也要求各省做好抗癌药集中专项采购,不得将谈判药品调出医保目录,为谈判结果真正落地做后续的保障。但值得一提的是,据相关数据显示,去年通过谈判纳入医保的36个药品,目前仍有很多到现在都没有落地,即使纳入医保,药品的实际报销和患者支付比例最终还是由各地自己确定,政策福利要真正惠及患者,还有很长一段路要走。

  除了通过谈判将一些药物纳入医保,国家近期也在进行基药目录调整。对比之前两版基药目录:2009年版基药目录中抗肿瘤用药数量为0,2012年版调整至26种,这次调整将新增12种,调整力度之大可见一斑。虽然具体品种目前官方还未透露,不过,据国家卫健委药政司副司长张锋透露,有很多都是肿瘤靶向药,已经进入医保目录的较多。

  除了对抗癌药实施降价,国家还对加快抗癌药上市做出了一系列措施。CFDA公布的48种境外已上市临床急需药名单中有12种药为肿瘤领域相关的药品。这意味着这12种药中还没有进行申报或正在我国开展临床试验的,经申请人研究认为不存在人种差异的,均可提交或补交境外取得的全部研究资料和不存在人种差异的支持性材料,直接提出上市申请,将按照优先审评审批程序,加快审评审批。

  国家卫健委医政医管局近期印发了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)》(以下简称“原则”),规定了抗肿瘤药物临床应用的基本原则、临床应用管理以及7个系统共33个药物的具体应用原则。

  该原则对抗癌药的使用进行了严格控制。例如,原则将抗肿瘤药物分成普通使用级和限制使用级,前者是有明确的临床使用适应证、已经列入基药目录、国家医保目录和国家谈判药品的抗肿瘤药,限制使用级是未列入上述目录的抗肿瘤药。而初级和中级职称的医师具有普通使用限制级的处方权,限制使用级的抗肿瘤药处方权只有副高及以上职称的医师才具有。这也意味着,刚刚被纳入医保的17种抗癌药,以及基药目录中新增的12种抗癌药,它们的临床应用命运或将被改变。

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  今年5月,央视新闻联播《领航科技 创新中国》专栏报道了深圳微芯生物的总裁鲁先平“十年坚守成功“破冰”,原创抗癌药西达本胺登上国际舞台”的事迹。节目推出后,西达本胺引发了热烈的反响,据记者了解,公司为此还成立了电话专线日,央视财经频道《经济半小时》的“聚焦医疗行业创新进行时:攻克癌症不再遥远”的主题再次介绍了微芯生物的西达本胺(Chidamide),并且在同期节目中介绍了浙江贝达药业的中国首个自主研制的小分子靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼(凯美纳,Icotinib)。

  巧合的是,在近期举办的BIO-FORUM2015全球医院创新战略专场中,微芯生物研发副总裁宁志强以及贝达药物董事长丁列明相继与大家分享了“西达本胺”和“凯美纳”研发和上市过程中经历的故事。现场丁列明博士还提到央视去贝达录制的话题,而录制的上一站就是微芯生物。

  2011年丁列明博士和他的团队用10年时间,研发成功世界第三个、中国第一例治疗肺癌的小分子靶向抗癌药埃克替尼,从而结束了我国小分子靶向抗癌药完全依赖进口的历史,这是里程碑的突破,更是对团队十多年坚持的最好回报。

  “10年的故事在20分钟内讲完是件非常困难的事,但是想到西达苯胺14年的故事也在20分钟内讲完,我就舒服多了。”丁列明博士用幽默的语言开启了他精彩的演讲。

  目前,国内的医药创新环境为医药企业带来了新的发展机遇,但系统的不完善也让企业抓住这样的发展机遇面临很多困难。丁列明博士在他的报告中回顾了凯美纳研发过程中遇到的种种难题,并分享了他们成功的解决方案。

  凯美纳的适应症为表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,而研究表明中国人的EGFR突变远远高出欧洲人(17%),这仿佛是上帝赐予中国患者的救命药。

  2002年,丁列明的团队开始了凯美纳的临床前研究,2005年5月,团队完成了所有的临床前研究;2006年进入临床研究,2011年药物成功上市。丁列明表示,从EGFR基因的发现到凯美纳的上市是转化医学非常成功的例子。

  事实上,凯美纳的Ⅲ期临床试验遇到过一个很大的挑战,即与当时市场上最好的抗肺癌药易瑞沙(吉非替尼)进行“阳性对照双盲试验”,这既是对凯美纳的药品本身的挑战,也对公司的经济支出提出了更大的要求。按照试验方案,购买易瑞沙需要2600多万,而当时贝达已负债三千多万。

  在多次寻求投资无果的情况下,丁列明求助了公司所在的杭州市余杭区政府。政府雪中送炭,向公司资助了1500万元,买来对照的进口药,启动Ⅲ期临床研究。之后又获得了国家、省里重大专项的支持,金融机构和银行的支持也跟上了。

  2009年2月试验启动,同年10月入组全部完成,2010年6月公布了Ⅲ期临床试验揭盲结果,凯美纳主要疗效指标无进展生存期( PFS)、安全性以及不良反应比率都优于对照组。2011年6月,贝达药业拿到新药证书,并在8月作为首个原创新药在人民大会堂举行了成果发布会。

  自上市后,凯美纳取得了亮眼的业绩,仅用7个月的时间就实现1亿元的销售额,第一个完整年的销售额达2.5亿元,而2014年更是实现了7亿元的销售额;以病人数计算,市场份额已经超过了进口产品,今年销售额有望突破9亿元。

  丁列明在报告的最后表示,凯美纳的成功获得了多方的支持,为了提高患者用药的可及性,贝达药业启动了“后续免费用药项目”,凡用药6个月有效的病人,之后的用药将免费,目前已有近200个病人获得了“免费用药”的权力。

  关于深圳微芯生物的西达本胺笔者之前写过两篇文章,即《我国原创抗癌新药西达本胺获准全球上市》和《鲁先平:十年坚守成功“破冰”,原创抗癌药登上国际舞台》,详细介绍了西达苯胺的原理、适应症、售价等相关的信息,本篇就不再赘述。

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  辉瑞首席执行官Albert Bourla称,辉瑞在以430亿美元收购抗体药偶联物专家Seagen后,系统地制定了新的肿瘤学战略。

  PS:在【药时空】公众号后台回复关键词“辉瑞肿瘤创新日”,即可获取辉瑞肿瘤创新日的汇报PPT材料(共141页)!

  辉瑞对于Seagen430亿美元的收购是自2019年6月艾伯维以630亿美元收购艾尔建以来生物制药领域最大的并购交易。其为辉瑞提供了4种获批产品和丰富的ADC候选产品管线。辉瑞此前还表示,预计到2030年,收购Seagen带来的产品将带来100亿美元的额外年收入。

  2023年12月,在即将完成对Seagen的收购时,辉瑞公布了其组织结构重组,新成立了辉瑞肿瘤事业部,将肿瘤商业化和研发业务整合在一起,该部门由Chris Boshoff医学博士——在过去的6个月里一直担任辉瑞的肿瘤研发主管领导。

  在此次活动中,辉瑞新上任的首席肿瘤官Chris Boshoff博士公布了战略重点,公司的目标是到2030年至少拥有8种重磅抗癌药物。届时,辉瑞希望将接受其创新癌症药物治疗的患者数量从2023年的约230万人增加一倍。

  根据新计划,辉瑞还专注于四种主要癌症类型——乳腺癌、泌尿生殖系统癌症、血液癌和癌症——公司已经拥有商业产品。

  Boshoff表示:“在这些领域,我们正在启动平行的早期试验,其中可治疗的人群最多,旨在加速新一波突破,并将已批准的药物转移到早期的治疗领域。”

  辉瑞收购了Seagen,并设计了新的肿瘤学蓝图,这是因为公司最畅销的抗癌药物Ibrance销售收入下降,以及与安斯泰来合作伙伴Xtandi的合作收入持平。预计这两种药物都将在2027年失去市场独占权。而Seagen的加入使辉瑞进入了Boshoff所说的其在肿瘤学领域地位的拐点。

  不过,活动中辉瑞没有提供到2030年肿瘤药物特许经营权的具体销售预测。肿瘤学商业主管Suneet Varma表示,公司预计“肿瘤学领域的销售和利润将持续强劲增长至这个10年末”。他补充说,到那时,大约2/3的风险调整后肿瘤学收入将来自新的分子实体和现有产品的新适应症。

  在收购Seagen之前,辉瑞的三大抗癌药物——Ibrance、Xtandi和Inlyta——都是小分子药物。如今,公司的目标是到2030年将生物制剂在其收入组合中的比例从6%提高到65%。

  Boshoff认为辉瑞有能力提升前Seagen的产品组合,他指出辉瑞在三大洲有10个生产基地,这些生产基地正在生产肿瘤药物,而Seagen只有一个,辉瑞用于ADC生产的小瓶容量是Seagen的6倍。他指出,辉瑞在100多个国家/地区拥有商业业务,合并后面向客户的商业团队规模是Seagen自己团队的3倍。

  在乳腺癌方面,Seagen引进了HER2靶向ADC维迪西妥单抗(DisitamabVedotin)和酪氨酸激酶Tukysa。为了延续发展Ibrance的遗产,辉瑞正在研究一种名为aitrmociclib的CDK4,该已经在二线期研究,一线试验计划于今年下半年开始。

  Varma在此次活动中告诉投资者,尽管这些新药有增长潜力,但其专利悬崖将非常陡峭,辉瑞预计到2030年,乳腺癌对肿瘤学总销售额的贡献占比将从2023年的约40%降至约10%左右。

  与乳腺癌相反,泌尿生殖系统癌症有望成为辉瑞最大的肿瘤学特许经营权,贡献率约为35%。在这一领域,辉瑞与安斯泰来合作的Padcev与默克的Keytruda的组合正在成为一线膀胱癌治疗的新标准。而荣昌生物已经在中国销售的维迪西妥单抗,也在与Keytruda一起进行3期试验,用于以前未经治疗的表达HER2的膀胱癌。

  更重要的是,辉瑞还指望今年晚些时候对3期TALAPRO-2试验的总生存期数据进行更长的随访,以望将其PARPTalzenna和Xtandi的组合扩展到更广泛的前列腺癌人群。此外,公司还希望在今年启动2项针对转移性去势抵抗性前列腺癌的3期试验。

  近期,辉瑞也开始向血癌领域进军,FDA批准了BCMA靶向双特异性药物Elrexfio。同样,多发性骨髓瘤治疗的多项3期试验正在进行中,包括2项针对新诊断患者的试验,作为移植后维持治疗或针对不适合移植的患者。此外,Seagen还有Adcetris,这是经典霍奇金淋巴瘤的知名重磅炸弹。

  至于癌症,辉瑞公司目前对此的布局相对较少。在肺癌方面,辉瑞正在努力将其第三代ALKLobrena作为该领域的新护理标准。整合素β-6定向ADC sigvotatug vedotin最近进入了预处理非鳞状非小细胞肺癌的3期试验,预计将在2026年或2027年左右获得读数。

  总的来说,辉瑞到2025年第一季度的关键肿瘤催化剂如下,预计2025年第二季度及以后的额外关键数据,会推动公司长期可持续发展及实现增长。

  PS:在【药时空】公众号后台回复关键词“辉瑞肿瘤创新日”,即可获取辉瑞肿瘤创新日的汇报PPT材料(共141页)!

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