12月12日，百利天恒(688506)开盘即20%涨停，最新股价131.11元/股，创公司股价历史新高。当日，百利天恒(688506)发布公告称，公司全资子公司SystImmune Inc.（以下简称“SystImmune”）和百时美施贵宝（以下简称“BMS”，纽交所代码：BMY）就SystImmune的BL-B01D1达成独家许可与合作协议，双方将在美国联合开发并商业化BL-B01D1。协议生效后，BMS将向SystImmune支付8亿美元的首付款，潜在总交易额最高可达84亿美元，打破中国创新药出海纪录。

　　BL-B01D1是一种基于双特异性拓扑异构酶的ADC，可同时靶向作用于表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体3（EGFR X HER3）。目前正在开展全球多中心I期临床研究（BL-B01D1-LUNG101），以评估其在转移性或不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和有效性。

　　靶向治疗可以为癌症患者提供精准治疗，将晚期癌症患者的生存期整体延长超1年。2014年，纽约纪念SloanKettering癌症中心的MarkG. Kris博士等在《美国医学会杂志》发表研究成果，统计发现，有驱动基因突变且使用了对应靶向药的患者，中位总生存期是3.49年；没有驱动基因突变的患者，中位总生存期只有2.08年。

　　BL-B01D1在非小细胞肺癌中疗效显著，将开展三期研究并扩展至其他肿瘤类型。2023年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，张力教授作为主要研究者，汇报了BL-B01D1的首个临床I期研究数据。数据显示，BL-B01D1在经标准治疗后疾病进展的非小细胞肺癌、乳腺癌患者中，表现出具有开发前景的抗肿瘤活性。对于靶向治疗耐药的EGFR突变非小细胞肺癌，BL-B01D1的整体缓解率为63.2%；EGFR野生型非小细胞肺癌，BL-B01D1的整体缓解率为44.9%。

　　对于此次合作，Sysylmmune与BMS均表示对双方合作充满信心，将以造福全球患者为目的，发挥各自在生物制药和肿瘤学领域的特长，共同推动BL-B01D1的开发和商业化。

　　SystImmune首席执行官朱义博士表示：“ 近期BL-B01D1的临床试验表明，该药物在已接受治疗的多种实体瘤患者中展现出广泛的抗肿瘤潜力，同时具有可管理的安全性特征，我们长期以来一直钦佩百时美施贵宝在肿瘤领域的研发、创新和商业化能力。这次战略合作是向全球患者提供潜在抗肿瘤药物的重要一步。我们期待着积极和富有成果地合作。”

　　百时美施贵宝全球执行副总裁、首席医学官兼药物开发负责人赫思鸣（Samit Hirawat）博士表示：“与SystImmune的合作将加强我们在肿瘤学领域的领导地位，也一以贯之了我们通过不止步于免疫肿瘤的多元化发展来改变患者生命的战略。SystImmune的BL-B01D1使我们多元化的研发管线又多了一款ADC，这与我们为尚未被满足的实体瘤治疗需求提供最合适治疗模式的战略充分契合。我们期待携手SystImmune，让BL-B01D1成为有需求患者的差异化治疗选择。”

　　根据公告，Systlmmune将与BMS合作开发BL-B01D1，共同分担全球开发费用，以及在美国市场的利润和亏损。SystImmune 将通过其关联公司保留 BL-B01D1 在中国的独家开发和商业化权利，BMS 将从中国的净销售额中获得特许权使用费。在美国和中国以外，SystImmune 将从净销售额中收取分级特许权使用费。

　　在对创新药销售最重要的美国市场，百利天恒选择了和BMS共同开发，共同承担成本和利润分成。凭借对自身产品的自信，公司没有对外授权放弃权益，保留了公司话语权。这次创纪录的协议达成，向市场证明了公司的价值，也向海外展示了中国创新药的实力。

　　百利天恒的成功出海创下新纪录，代表着中国创新药领域逐渐展现国际竞争力，为我国ADC研发创新增强了信心和活力。同时，原创新药的发展为全球肿瘤患者带来新的希望，公司携手百时美施贵宝共同研发，相信有双方实力和合作信心的加持，未来可为肿瘤药领域带来进一步突破。

　　”独角兽企业是指成立时间较短，估值超过10亿美元，且尚未上市的科技创业公司，象征着全球新兴经济中最具创新力、竞争力、成长性和市场价值的方向。医疗健康作为 “面向国家重大需求、面向人民生命健康”的产业，是创新、创业和投资最为活跃的领域之一。医疗健康领域独角兽企业在美国行业分布中位居第二，而在中国仅为第五，且产业估值差距逐年扩大。究竟是什么导致了近些年来中美两国医疗独角兽差距的扩大？

　　医疗在中国属于强监管行业，监管是医疗行业的命脉。中国医疗独角兽的兴起始于前国家食药监局党组、总局长毕井泉先生对中国国家药品监督管理局（NMPA）的变革，医疗行业逐渐蓬勃发展。近些年来中国新增医疗独角兽企业放缓及消失的背后固然有医保集采的价格谈判，也有从0到1转化过程的缺失，但也许最不可忽视的原因在于监管风向的日趋保守。风险和创新总是相伴而生，实现科技创新高质量发展与高水平安全的良性互动，让风险防范不至于成为创新的阻力，一直都是值得深思的问题。作为医疗器械行业的投资人，我们投委会最关注的不是产品的创新性强不强、技术含量高不高、对临床是否有益，而是该产品能否获批。在投资前，我们经常多方打听医疗器械技术审批中心（CMDE）对类似产品的态度，再决定是否进入下一步。审评框架的僵化，问责体制的强化，使得CMDE对创新产品的态度日趋保守；而医疗产品不获得注册无法上市使用。对于创新产品，目前CMDE的监管风向会恶化创新土壤，向行业传递错误信息，进而导致企业信心的丧失和产业发展的迟滞。

　　依据《医疗器械分类规则》，中国的医疗器械依据风险程度由低到高，管理类别分为第一类、第二类和第三类。第一类医疗器械产品实行产品备案管理，第二类、第三类医疗器械实行产品注册管理。第二类医疗器械产品的申报，需向所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门提交注册材料，而第三类医疗器械的注册申请人需向国务院药品监督管理部门（NMPA）提交注册申请资料，注册难度逐级递增。按照NMPA发布的《2023年度医疗器械注册工作报告》估算，2023年度获得第二类医疗器械注册证的产品约为13000件，获得第三类医疗器械注册证的产品约为9000件，通过第三类审批的产品占比约40%。美国FDA医疗器械目录有1700多种产品，同样根据风险等级的不同，FDA也将医疗器械分为三类（Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ），其中第Ⅲ类仅占比7%。由第三类医疗器械所占比例可以看出中国对于医疗器械的风险评级远较美国FDA严格，在监管中过于强调风险与责任，在当前的分类规则下三类医疗器械的评审占用了过多的监管资源，从而拖累了我国产品审批的效率。

　　举例来说，医疗AI在新一波智能制造热潮的引领下，已经取得了长足的发展，并切实起到了为医疗赋能的巨大作用。截至2022年底，FDA已经审批通过了521款AI医疗器械，以人工智能辅助诊断软件为主。而这521款AI医疗器械中，只有3款被分级为III类医疗器械。对比我国，截止至2023年3月，我国只有48个人工智能辅助诊断软件获批，多数获批三类医疗器械证。比如推想医疗的“颅内出血CT图像辅助分诊软件（InferRead CT Stroke.AI）”，作为国内的初创产品于2021年8月以510（k）方式在FDA获批上市，分级为II类医疗器械；但在国内则以三类医疗器械管理，上市时间反而滞后于FDA。

　　从获批的医疗器械产品数量来看，中国获批的产品数量远高于FDA，但其中多为重复产品，真正的原创性突破占比较低。以肿瘤精准检测产业为例，由于近年来相关靶向药物推陈出新，免疫治疗药物纷纷上市，肿瘤治疗逐步从传统化疗时代进入分子靶向及免疫治疗时代。肿瘤筛查和诊疗已不再完全基于病灶发生区域，还会更多参考分子检测信息。肿瘤精准检测已成为临床诊疗过程中不可或缺的一环，为健康医疗带来了性的变化，具有重要的科研战略意义和社会经济价值。高通量测序（NGS）技术由于可以发现多种复杂基因变异类型，一次性检测几十、几百甚至上千基因，覆盖癌种类型广泛，是肿瘤基因检测试剂盒的重要技术手段之一。目前在国内的监管体系下，不存在LDT的空间。根据2021年版《医疗器械监督管理条例》第53条规定“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用”，而NMPA在过去的4年期间仅批准了10余家大型公立三甲医院进行LDT试点，民营机构均未入围。行业只能将创新技术作为体外诊断试剂（IVD）进行注册。目前FDA批准了58个伴随诊断（CDx）试剂盒，CMED批准了44个；乍看之下，中美之间获批的CDx试剂盒数量相当。但是如果进一步探究这些试剂盒能够提供多少药物的用药指导，美国58个CDx试剂盒能够覆盖66个药物，而中国44个CDx试剂盒只能覆盖15个，多数为同一药物的重复覆盖。高通量测序技术的研发投入巨大，少则几千万，多则上亿。燃石医学的财报显示，自成立以来燃石医学总计投入超过20亿元研发经费，却只有2款NGS试剂盒获批且获批位点高度重复。据“国家药品监督管理局政务服务平台”显示，近一年来就有5款NGS肿瘤基因检测试剂盒不予注册或注册申请终止审查。这每一个“终止”或“不予”背后，是一家企业的希望，是数百名研发人员几年的工作；更令人担忧的是投资机构对医疗行业信心的丧失，对原创性技术支持的降低。因此中国目前肿瘤伴随诊断的临床现状为：虽然肿瘤药物纷纷上市并写入国家卫生健康委员会印发的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》，但其中具有靶点检测获批的药物只占总数的不到20%；已获批的伴随诊断产品检测基因数量少，既不能发挥NGS高通量的优势，也不能满足以患者为中心、一次性检测提供全面用药指导的临床需求。产品审批停滞，临床需求却依然巨大，由此造就的一些医疗乱象就不再赘述。

　　而对于独角兽企业最为重要的创新产品，中美两方也有着较为微妙的差别。为了鼓励创新，美国FDA在2016年启动了Breakthrough Devices Program（突破性医疗器械认定），旨在通过加快开发、评估和产品上市审查流程，从而更早地为患者和医疗卫生系统提供临床急需的医疗器械，让患者能够在世界范围第一时间获得高质量、安全和有效的、对公共卫生具有重要意义的医疗器械。而中国也于2014年即开启了“创新医疗器械特别审查程序”，侧重于加速审批具有技术创新性和先进性的产品。截止至2023年5月，CMDE共批准201个创新医疗器械。但是医疗器械的“创新通道”的加速度正在放缓，对创新产品的态度更是“没有先例不敢往前走”。具业内人士称，当前通过“创新医疗器械特别审查程序”需要经过至少三次，多则五次的答辩，而当“创新医疗器械特别审查程序”刚推出时，只需要1-2次的答辩论证。而进入“创新通道”后能提速多少呢？答案是平均提速1-2年，但这个数字正在减小。据相关统计数据显示，自2015年创新医疗器械从进入通道到上市的时间间隔为0.78年，经过逐年的攀升，2022年已经达到了2.7年之久，而目前仍有继续延长的趋势。创新通道门槛变高，而进入通道后审批的加速度又达不到预期，创新产品的获批上市步履维艰。

　　从获批的医疗器械产品数量来看，中国获批产品的绝对数量高于FDA，获批产品背后是庞大的注册申请。2023年，国家药监局共受理医疗器械首次注册、延续注册和变更注册申请共计13260项，与2022年相比增加25.4%。而公开的CMDE评审工作人员只有127人，即使加上器械长三角分中心40人和器械大湾区分中心46人，也总计213人，面对高达13260项的注册申请其工作量可以想象。其实要解决目前国家医疗器械技术审批中心评审人员不足、审批压力较大的问题也很简单，只要重新进行医疗器械风险评定，适当降低第三类医疗器械的比例，将中等风险医疗器械的审批权利下放给地方监管部门，集中力量啃创新产品的硬骨头。而对于创新产品，评审人员则需要提高专业素养。目前评审人员多为本科学历法规专业背景，对庞大而又多样的创新医疗器械做不到了解和吃透产品，创新评审也无从谈起。 只有在评审人员的专业能力足以支撑他们对新技术、新产品做出正确的判断时，才能有能力、有底气地对产品的科学性、安全性和有效性进行论证。

　　独角兽本身是专业资本和市场对企业价值趋势的前瞻性判断，而这种判断的实现依赖于企业研发与临床需求两者之间的化学反应。监管和资本市场就是这个化学反应的催化剂或：催化则技术创新发展势头足、速度快，获益的是整个社会；抑制则整个医药行业陷入负向循环。NMPA不仅担负着对产品的安全责任，同等重要的是也担负着对创新开放的责任。监管本质上是对“安全有效”进行论证，也只应该对“安全有效”进行论证。现在的监管还考虑市场、临床应用、医保价格和医院意见，而这些本质上是卫健委、医保局和市场本身的调节范围。监管过度保守，创新转化周期拖长，商业化进度缓慢，研发成本和资本投入无法得到补偿，资本会逐步枯竭或者远离创新产品；结果是产品价格居高不下，临床需求无法得到满足，而患者和社会将会最终承担这个损失。

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　　过去几年，不少地方一些基本药物品种出现短缺现象，尤其是一些临床必需、用量小、价格不高的品种，其短缺常常受到社会关注。国家卫健委药政司司长于竞进说，将总结和借鉴近年来在药品集中采购和解决药品短缺方面的经验，更加注重发挥好政府和市场两个方面的作用，从鼓励企业的技术改造、完善采购配送机制、加强短缺药品的预警应对等方面系统保障基本药物供应。

　　于竞进介绍了几方面措施：第一，将制定支持政策，增强产业的供应能力，特别是完善医药产业的相关政策和企业的发展规划，鼓励企业做大做强。鼓励医疗机构优先使用通过一致性评价的药品来促进整个药品生产的供应。第二，落实分类采购的措施，通过集中招标、大量采购，逐步减少供货企业数量、提高行业集中度。严格执行招采合同，及时向医疗机构拨付资金，及时回款。第三，强化信息连通，增强风险防范能力。加强药品监测，尤其是短缺药品的监测预警，建立部门之间联动机制，从药品的研发、生产、流通、采购、使用等环节，加强短缺药品的预警，同时跟踪原材料的供应，包括企业库存、市场交易等行为，对短缺的因素进行一些综合研判和分析，相关部门按照职责分工落实政策，保障供应。对临床必需的用量小的特别是交易价格偏低，企业生产动力不足的药品，主要是通过政府组织的定点生产或者储备等方式，保证短缺药品企业有一个合理的利润，增强企业供应的积极性。

　　基本药物目录不仅仅是一个目录，它的使用将引发医疗服务、医保报销的变化。对于老百姓来说，买药更加方便，看病花费将减少。

　　曾益新介绍，新版目录的基本药物在配备使用方面更加注重基层和二级以上的医疗机构用药的衔接，助力推进分级诊疗。上级医院和下级医院在品种、剂型、规格都实行上下联动，为基层首诊、双向转诊，小病在基层、康复在社区提供用药的保障。同时通过医保支付方式改革和财政补助等方式建立医疗机构和医务人员合理诊疗、合理用药的激励约束机制。这意味着，在乡镇卫生院、社区卫生服务机构也能买到大医院的药品，大量患者不用再专门到大医院去开药。

　　尤其对于高血压、糖尿病、严重精神障碍等慢性疾病患者来说，此次基本药物制度完善措施，包括鼓励各地在高血压、糖尿病、严重精神障碍等慢性疾病管理中，在保证药效前提下优先使用基本药物，逐步提高基本药物的实际保障水平，让患者愿意使用基本药物。

　　由于此次兼顾公共卫生疾病防治等方面的需要，明确基本药物目录内的治疗性药品，医保部门在调整医保目录时，按程序将符合条件的优先纳入目录范围或者调整甲乙分类，逐步提高实际保障水平，将最大程度减少患者药费支出。患者回到基层就医，地方还可以通过集中带量采购降低药价、合理用药降低费用。(本报记者 李红梅)

　　人民网北京6月16日电（记者车柯蒙）记者从国家税务总局了解到，6月15日，国家税务总局发布《关于优化整合出口退税信息系统更好服务纳税人有关事项的公告》（以下简称《公告》）称，税务总局将金税三期工程系统和出口退税管理系统进行了整合，在金税三期工程系统中开发了出口退税管理模块。本次系统整合工作，大幅简并优化了出口退（免）税申报、报送资料、办税程序、证明开具和分类管理等措施，增加了便捷服务功能。…

　　聚焦“我为群众办实事” 商务部举办全国汇率避险业务线日电（孙阳）据商务部消息，6月16日上午，商务部会同人民银行、外汇局举办全国汇率避险业务线上培训，开展政策宣讲，进行经验交流，推动各地更好帮助企业提升汇率避险意识和能力。 据了解，举办汇率避险业务线上培训是落实国务院有关工作部署，也是商务部党史学习教育“为群众办实事”的一项具体举措。…

　　库莫西利胶囊（TQB3616）已向国家药监局药品审评中心（CDE）递交新药上市申请并获受理。

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全球每年新发病例数高达230万，中国每年新发病例数达36万，其中约60%-70%的乳腺癌患者为HR阳性、HER2阴性。CDK4/6是目前全球乳腺癌药物第一大品种，2023年全球销售额超过100亿美元。

　　库莫西利是一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6（CDK2/4/6），对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且对CDK4激酶具有较强的抑制能力。研究结果显示，与阿贝西利相比，库莫西利对CDK2的抑制作用进一步提升，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6的耐药性问题。

　　公告称，库莫西利III期临床试验已完成期中分析，经独立数据监查委员会审核，达到预设的主要终点，研究结果将在学术期刊或重大学术会议上公布。

　　今年以来，已有3款1类获批上市，迎来创新转型收获期。就在几天前，公司还公告，用于治疗中高危骨髓纤维化的1类TQ05105片上市申请已获受理。而在女性健康领域，该公司也已深度布局，投入30多亿元，开发10多条管线。除氟维司群、依维莫司、曲妥珠单抗等重磅产品已上市外，多项在研项目也进展迅速。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，正大天晴公布13项妇科肿瘤研究成果。

　　“生了肿瘤，却栽在心脏？”，这句话对肿瘤患者来说并非危言耸听。各种新型药物层出不穷，肿瘤患者的生存率不断延长。但随之而来的抗肿瘤药物心脏毒性也受到关注。对于某些瘤种如乳腺癌的多项长期临床随访研究证实，其最终死亡率统计，心血管疾病甚至超过了肿瘤本身！以免疫检查点为代表的免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了重大突破，但这种“抗癌神药”有可能引发免疫性心肌炎，死亡率可达39.7-66%！

　　6月27日，值第18届东方心脏病学会议&世界心脏病学大会召开之际，由复旦大学附属中山医院、上海中医药大学附属曙光医院、复旦大学附属肿瘤医院等联合举办的第三期“免疫检查点相关心血管不良反应临床诊疗”正式开班，全国首部聚焦ICIs相关心肌炎的临床参考用书——《免疫检查点相关心肌炎——从基础到临床》同期发布。

　　中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉表示，中山医院倡导多学科联合诊疗模式，为肿瘤合并心血管疾病的患者提供最前沿的医学指导，已于2018年4月开设了华东地区首个肿瘤心脏病多学科联合门诊。该团队是复旦中山肿瘤防治中心的有机组成部分，致力于通过多学科合作，为肿瘤患者提供更为全面、精准的诊疗服务。

　　恶性肿瘤和心血管病是严重威胁我国城乡居民生命健康的重大疾种，且两者之间存在着不可忽视的关联。据中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任葛均波介绍，为帮助全国肿瘤患者共享上海优质医疗同质化服务，本期将就免疫检查点相关的各种心血管病变进行翔实阐述与讲解，加强心血管与肿瘤相关科室之间的交流与合作，共同提高对于免疫检查点相关心血管不良反应的诊疗水平，为患者带来更为安全、有效的治疗方案。

　　上海中医药大学附属曙光医院院长房敏认为，免疫检查点引发的心脏毒副反应呈现出多样性和复杂性的特点，需要加强临床多学科协作，以确保患者得到最优化的合理治疗。中医药对整体调节、减毒增效、调节免疫微环境和控制细胞因子风暴等具有独特的优势。从临床和机制上深入探讨中医药的临床疗效以及相关的机制，可为免疫检查点相关心肌炎的治疗提供新的途径。

　　2022年我国新发癌症患者482.47万，即平均每分钟有9.2人确诊癌症。在葛均波院士的指导与支持下，复旦大学附属中山医院心内科肿瘤心脏病亚专科主任程蕾蕾教授带领肿瘤心脏病多学科团队开拓创新，在撰写发行我国第一部肿瘤心脏病学临床实践总结《简明肿瘤心脏病学临床指导手册》以及制作发布我国第一个、也是截止目前唯一的肿瘤心脏病多学科科普视频系列基础上，针对免疫检查点相关心肌炎这一世界范围内困扰肿瘤界和心血管界的热点与难点，组织编写了国内首部聚焦ICIs相关心肌炎的临床参考用书《免疫检查点相关心肌炎——从基础到临床》。

　　该临床参考用书的发布将有助于将上海经验分享、推广给全国同行，帮助针对不同程度病情患者采取最佳的诊疗方案，提高其生存质量。

　　上海中医药大学附属曙光医院心内科主任王肖龙、复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究病房主任张剑等专家均表示，

　　随着免疫检查点不断推广应用，需要更多的肿瘤科和心血管科医务人员在肿瘤患者治疗前、中、后均关注心脏指标，一旦发现药物相关毒性及时诊治，在综合管理的前提下，为肿瘤患者争取更高的生存率和更好的生活质量。

　　本次课程吸引了百余名来自全国各地的肿瘤科、心内科、呼吸科等临床专家参会，课程内容由复旦中山肿瘤心脏病多学科团队联合上海中医药大学附属曙光医院以及复旦大学附属肿瘤医院等同道共同设计，聚焦免疫检查点相关心血管毒性反应，从基础研究、临床实践、药物应用等多个方面深入阐述，帮助更多的医生们熟练掌握免疫性心肌炎的预防、监测、鉴别、诊断、处理等各个关键环节。此外，还首次新增免疫治疗与泛血管病变的最新进展。

　　为提升新质诊疗能力，帮助全国各地的肿瘤患者能同享上海先进经验，复旦大学附属中山医院肿瘤心脏病多学科团队自2022年即在国内首次开设“免疫检查点相关心肌炎临床诊疗”，邀请边远地区医务同道前来共同探讨学习，且全部课程公开向全国同道免费开放，迄今线万人次。

　　中国网是国务院新闻办公室领导，中国外文出版发行事业局管理的国家重点新闻网站。中医肿瘤频道是中国网的重点频道，致力于促进中医肿瘤学术思想落地生根，宣传肿瘤行业最新资讯动态，促进中西医结合理论度落地帮扶，发挥中医药服务能力。

　　ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时，因其定向释放的特性从而具有更加可控的安全性。因此，ADC药物值得在各阶段的血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行积极的研发探索。

　　抗体药物偶联物（ADC）是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂，以单抗作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。深入了解ADC药物的分子特征和机制特点，并在ADC药物临床应用过程中根据适应证合理用药，选择合适的剂量和疗程，有效管理不良反应，对临床医师而言十分重要，甚至可能影响患者的生存转归。因此，共识旨在对市面可及的ADC药物进行系统概述，从而为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。

　　抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。

　　ADC药物的概念最初源自100年前Paul Ehrlich提出的魔术概念，但直至20世纪80年代，才随着非免疫原性（尤其是人源化）单克隆抗体的研发而出现飞速进展。ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时，选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶毒副作用，有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。因此，近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。目前，全球已有8种ADC药物获得批准用于临床（包括血液系统肿瘤和实体瘤领域，表1）。此外，还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中。

　　深入理解ADC药物的研发历程和机制特点固然重要，但在ADC药物的临床应用过程中，患者筛选、剂量与疗程选择和不良反应管理亦同等重要，甚至可能影响患者的生存转归。因此，本共识旨在对市面可及的ADC药物进行系统概述，从而为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。本共识将重点介绍在我国已上市和即将上市的ADC药物。

　　由于ADC药物的靶点和作用机制不同，当前批准用于多个恶性肿瘤的ADC药物难以一概而论，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会和国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会，共同组织邀请来自肿瘤各学科诊疗专家和相关领域跨学科专家共同撰写本共识，以推进ADC药物的临床研究进展，规范其临床应用，同时强化ADC药物安全性管理。

　　中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会、国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会、北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会为联合主体，邀请国内具有丰富治疗经验的临床肿瘤专家和相关跨学科专家，会前将相关临床研究的数据发送至与会专家，并对初稿内容及投票问题提出建议，随后在共识会议中邀请与会专家对相关问题讨论并汇总成文。在获得所有公示委员成员确认后发表。

　　1. ADC药物定义：ADC药物是一类由抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，旨在通过特定的连接头将靶标特异性的单抗与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来。

　　ADC药物通常应包含以下3个组分：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接头和高效的小分子细胞毒药物

　　2. 临床应用：ADC药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药，既往临床数据显示，ADC药物在肿瘤治疗中具有很好的疗效和安全性，本共识旨在推进ADC药物的临床使用规范和安全应用，让更多的肿瘤患者获益。

　　3. 多学科管理：ADC药物的不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和阳性率、连接头的性质、细胞毒性药物的数量和类型以及旁观效应等多种因素，因此，针对每种ADC药物应密切关注特异性的不良反应，并给予对症处理，必要时应邀请相关学科专家会诊，降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。

　　T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物，由重组人源化抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）免疫球蛋白G1（Immunoglobulin G1， IgG1）单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白美坦辛衍生物（maytansinoid， DM1）组成。每个抗体平均偶联3.5个DM1，通过共价键偶联到曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。DM1和长春碱药物作用机制相似，通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。体外研究显示，DM1的细胞毒性比紫杉醇类高24～270倍。

　　T-DM1与HER-2受体结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DM1释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。

　　T-DM1与曲妥珠单抗的作用机制相似，可以抑制HER-2受体信号转导，同时诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，抑制HER-2过表达的人乳腺癌细胞中HER-2胞外域的脱落。

　　（1）HER-2阳性早期乳腺癌：KATHERINE研究是一项国际、多中心Ⅲ期临床研究，共纳入1 486例含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后，未达病理学完全缓解（pathologic complete response， pCR）的HER-2阳性乳腺癌患者，患者随机接受14个周期T-DM1治疗或14个周期曲妥珠单抗治疗，中位随访41个月时，T-DM1组患者3年无浸润性疾病生存率（invasive disease free survival， iDFS）为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%（HR=0.50， P0.001）。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗后未达到pCR的患者，仍能从T-DM1的强化辅助治疗中获益，其中T-DM1组和曲妥珠单抗组患者的3年iDFS分别为91.4%和80.9%（HR=0.498），获益趋势与主要研究终点一致。与曲妥珠单抗组相比，T-DM1组不良反应的发生率较曲妥珠单抗组高（≥3级不良反应发生率分别约为25.7%和15.4%）。

　　KATHERINE研究改变了HER-2阳性早期乳腺癌的诊疗路径。2020年1月，T-DM1在中国上市，获得批准用于治疗接受新辅助治疗后仍有残存病灶的HER-2阳性早期乳腺癌。该药推荐用法用量为3.6 mg/kg，静脉输注（首次输注90 min，如耐受良好，后续可缩短至30 min），每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。T-DM1用量禁止超过3.6 mg/kg，禁止与曲妥珠单抗相互代替使用（表2）。

　　（2）HER-2阳性晚期乳腺癌：两项Ⅲ期临床研究EMILIA研究和TH3RESA研究支持T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中获得批准并使用。EMILIA研究（991例）结果显示，对于既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗为基础的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨可显著延长患者的中位无进展生存时间（progression-free survival, PFS；分别为9.6和6.4个月；HR=0.65，P0.001）和中位总生存时间（overall survival, OS；分别为30.9和25.1个月，HR=0.68；P0.001），并且T-DM1组患者的≥3级不良反应发生率更低（分别为41%和57%）。TH3RESA研究（602例）也显示，与医师选择的治疗方案相比（中位OS和中位PFS分别为15.8和3.3个月），T-DM1可改善患者的中位OS和中位PFS（分别为22.7和6.2个月，均P0.005）。

　　2013年起，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）陆续批准T-DM1用于HER-2阳性晚期乳腺癌或新辅助治疗后有残留病灶的早期乳腺癌，用量用法同表2。2019年一项Ⅱ期临床研究结果显示，T-DM1治疗HER-2突变肺癌的客观缓解率（objective response rate，ORR）高达44%。因此，NCCN指南推荐，HER-2突变的非小细胞肺癌可考虑T-DM1治疗，但T-DM1在肺癌中的适应证尚未获批。

　　共识建议：T-DM1用于HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后仍有残留病灶患者的辅助治疗，与曲妥珠单抗比较，T-DM1可使患者显著获益，可大幅提高无浸润性疾病生存率。因此，共识推荐，接受抗HER-2新辅助治疗后仍有残留病灶的HER-2阳性乳腺癌患者，选择接受14个周期的T-DM1治疗。

　　共识推荐，对于以曲妥珠单抗为基础治疗方案进展的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，或曲妥珠单抗辅助治疗结束后6个月内复发的HER-2阳性患者，建议选择T-DM1进行治疗；对于接受过多线治疗进展后的晚期乳腺癌患者，也可选择T-DM1进行治疗。

　　血小板减少是T-DM1的特殊不良反应，血小板计数降低通常是一过性的，但亚洲人群中血小板减少的发生率更高，建议临床应用T-DM1时，应常规监测血小板动态变化，及时进行干预和治疗，详见安全性管理章节。

　　BV（SGN-35）是一类在临床实践中证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体（通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合IgG1）共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，每个抗体平均偶联4个MMAE，MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。

　　最初两项Ⅱ期研究证实了BV在经典霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma， CHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma， sALCL）中的有效性。BV治疗复发或难治性CHL患者（102例）的ORR高达75%，而5年生存率达41%；治疗复发或难治性sALCL患者（58例）的ORR和5年生存率分别高达86%和60%。后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期研究AETHERA（329例）进一步证实，患者自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplant， ASCT）后，给予BV 16疗程巩固治疗，与安慰剂相比，显著改善患者的中位PFS（分别为42.9和24.1个月，P=0.001 3）。在其他CD30阳性淋巴瘤中，BV同样显示有效。ALCANZA Ⅲ期研究（131例）结果显示，与经医师选择的治疗方案甲氨蝶呤或贝沙罗汀相比，BV治疗CD30阳性的皮肤T细胞淋巴瘤可显著提高患者持续≥4个月的ORR（分别为13%和56%，P0.000 1），并延长患者的中位PFS（分别为3.5和16.7个月，P0.000 1）。BV治疗最常见的不良反应包括感染、恶心、疲劳、腹泻、周围感觉神经和运动神经病变、中性粒细胞减少、高血糖和皮疹等。≥3级的高血糖发生率约为3%，周围运动神经病变是接受BV治疗患者最常见的不良反应（28%），但主要以2级不良反应为主，约13%的患者可能发生输液相关反应（infusion-related reactions， IRR）。长期随访结果显示，国际预后评分（international prognostic score, IPS）≥4分的Ⅲ～Ⅳ期CHL患者中，BV+AVD方案（阿霉素+长春新碱+达卡巴嗪）与标准ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪）相比，改善了患者的2年无进展生存率（分别为81.0%和74.4%），减少了肺毒性（分别为2%和7%），但该方案增加了粒细胞减少性发热及外周神经毒性的风险。

　　BV于2020年5月正式获得中国国家药品监督管理局批准上市，在中国获批的适应证为复发或难治性sALCL以及复发或难治性CHL。推荐剂量为1.8 mg/kg，30 min以上静脉输注给药，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应（表2）。

　　共识建议：对于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者，推荐接受BV治疗。sALCL优选BV+CHP方案（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松），其他任何CD30阳性的组织学亚型可考虑选择BV+CHP方案。ECHELON2研究中入选的为≥10% CD30阳性肿瘤细胞的外周T细胞淋巴瘤的患者，但是对于CD30阳性的临界值目前还存在较大争议。

　　老年和肺功能不全的患者可考虑选择BV+AVD方案治疗，推荐化疗期间预防性应用粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor， G-CSF）支持治疗。

　　对于复发或难治性CHL患者的治疗，首选二线解救方案化疗后进行大剂量化疗+ASCT，肿瘤原发耐药或一线个月内复发或复发时伴有结外病灶等不良因素的患者，行ASCT治疗后可进行BV单药维持治疗1年，ASCT失败后亦可选择BV治疗。此外，还可考虑BV+苯达莫司汀或纳武利尤单抗用于复发或难治性CHL的二线治疗。

　　BV+AVD或达卡巴嗪可作为60岁Ⅰ～Ⅱ期预后不良或Ⅲ～Ⅳ期CHL患者初治治疗的可选方案；BV单药治疗可作为60岁复发难治性CHL患者的可选方案。

　　PV由重组人源化CD79b（在绝大多数恶性淋巴瘤患者体内高表达的B细胞受体组分）单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有丝并诱导凋亡。

　　ROMULUS Ⅰb～Ⅱ期研究（39例）显示，PV与利妥昔单抗联合治疗在复发或难治性弥漫大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL）患者的ORR和CR率分别为54%和21%，在滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma， FL）患者（20例）中则分别为70%和45%。此外，PV治疗在DLBCL人群中的中位PFS和中位OS分别为5.6和20.1个月，在FL患者中分别为15.3个月和未到达。ROMULUS研究者评估了PV+奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCL（21例）和FL（23例）患者中的疗效，ORR分别可达52%和78%。在不适合进行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant， HSCT）的复发或难治性DLBCL患者中，P-BR方案（PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗）经正电子发射计算机断层扫描评估的CR率（40%）显著高于BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗；18%，P=0.026），疾病控制时间亦显著延长（分别为10.3和4.1个月，P=0.032），P-BR方案组患者的OS是BR组的近3倍（分别为12.4和4.7个月，P=0.002 3）。基于此研究结果，FDA和欧洲药品管理局已经分别授予PV治疗复发或难治性DLBCL突破性疗法认定和优先药物资格。

　　PV与其他免疫治疗的联合方案亦在探索之中。GO29044是一项在初治DLBCL患者中使用PV-R-CHP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）进行一线治疗的Ⅱ期单臂研究，对于国际预后指数（international prognostic index， IPI）2～5分的中高危DLBCL患者，PV-R-CHP方案可以达到89%的ORR率和77%的CR率。因此，为了证明PV-R-CHP方案能否优于标准R-CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），全球多中心的Polarix研究在IPI≥2分的初治DLBCL患者中，将PV-R-CHP和R-CHOP方案进行了双盲随机对照研究，常见的PV相关不良反应包括白细胞减少症（40%）、贫血（11%）和周围感觉神经病变（9%）。2019年，FDA批准PV+苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗难治或复发DLBCL。

　　TD（DS-8201）由重组人源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解肽基连接头和喜树碱类似物（CPT或称拓扑异构酶Ⅰ）组成。同样剂量的TD在HER-2过表达和低表达的肿瘤中均具有良好疗效。

　　（1）乳腺癌：DESTINY-Breast01 Ⅱ期研究（184例，其中52.7%为激素受体阳性）显示，在曾接受曲妥珠单抗和T-DM1治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，TD治疗患者的ORR为60.9%（112例，95%CI为53.4～68.0），其中6.0%的患者为CR（11例），54.9%的患者为部分缓解（101例）。截至2019年8月1日，患者的中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为14.8个月（95%CI为13.8～16.9），此外，在11.1个月的中位随访时间中，患者的中位PFS为16.4个月（95% CI为12.7～不可估计）。

　　TD常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%）；间质性肺病（interstitial lung disease， ILD）的发生率为13.6%，1～2级 ILD发生率为10.9%，3～4级为0.5%，4例患者（2.2%）因ILD死亡，ILD需要引起特殊关注。

　　（2）胃癌：DESTINY-Gastric01 Ⅱ期试验（187例）评估了TD对HER-2阳性晚期胃癌患者的疗效，研究纳入接受过至少2次治疗的HER-2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，所有患者随机分组，分别接受TD（6.4 mg/kg，每3周1个周期）或化疗治疗，结果显示，TD对比化疗可以显著改善患者的ORR（分别为51%和14%，P0.001）和OS（分别为12.5和8.4个月；HR=0.59，P=0.01），最常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和食欲降低，TD组共12例（10%）患者出现ILD或肺炎。

　　2020年欧洲肿瘤医学协会公布DESTINY-Gastric01研究Ⅱ期结果显示，TD在HER-2低表达（免疫组化染色2+/原位杂交检测-）的胃癌和胃食管交界腺癌二线以上治疗也取得很好的疗效。TD尚未在中国获得批准相应的适应证。

　　2019年，FDA批准TD用于治疗接受过≥2种抗HER-2疗法、HER-2阳性、无法切除或转移性乳腺癌患者。2020年，日本厚生劳动省批准TD用于治疗HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者。

　　SG（IMMU-132）是将SN-38（伊立替康的活性代谢产物）通过其特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7结合而成的ADC药物，其中hRS7是一种抗滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2， TROP-2）的抗体。TROP-2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、结肠癌和肺癌等，但在正常组织中表达较低。hRS7与TROP-2结合后可将高浓度的SN-38递送到癌细胞中，发挥抗肿瘤作用。

　　IMMU-132-01研究（108例）显示，既往至少接受过2线治疗的转移性三阴性乳腺癌（metastatic triple-negative breast cancer， mTNBC）患者接受SG治疗的ORR为33.3%（95%CI为24.6～43.1），中位DOR为7.7个月（95%CI为4.9～10.8），最常见的不良反应包括（≥25%的患者）恶心、中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、贫血、呕吐、脱发、便秘、皮疹、食欲下降和腹痛，SG还可引起严重的中性粒细胞减少和腹泻。

　　Ⅲ期ASCENT研究（529例）对比了SG与医师选择的化疗方案（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）用于三线治疗mTNBC的疗效和安全性，其研究结果显示，在无脑转移的患者中，SG能够显著延长患者的PFS（分别为5.6和1.7个月；HR=0.41，P0.000 1），同时OS也获得显著延长（分别为12.1和6.7个月；HR=0.48，P0.000 1），而安全性与既往研究一致。

　　GO由重组人源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键的连接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基）的细胞毒性药物组成。刺孢霉素是具有极强细胞毒性的烯二炔类抗生素，可通过与DNA小沟的结合使双链断裂并最终导致细胞死亡。

　　2000年，基于3项Ⅱ期单臂研究（201、202、203研究）在CD33阳性复发性急性髓性白血病（acute myeloid leukemia， AML）患者中的阳性结果，FDA批准GO（9 mg/m 2，静脉输注，第1、15天两次给药）用于≥60岁且不适宜接受细胞毒性化疗的复发性CD33阳性AML患者。然而，上市后的Ⅲ期研究（SWOGS0106，637例）显示，与传统诱导化疗相比，患者并未从GO治疗中获得显著的治疗获益，并且出现严重的安全性问题（如高发的肝毒性和长时间的血细胞减少症）。出于有效性与安全性考虑，GO于2010年退出市场。然而，撤市后由独立研究者开展的后续临床研究（如ALFA-0701，n=280）显示，低剂量的分次给药策略（如GO 3 mg/m2，静脉输注，第1、4、7天给药）可以克服这一障碍。GO联合治疗组患者的3年无事件生存率较单用标准化疗组显著升高（分别为40.8%和17.1%；P=0.000 3），中位无事件生存时间亦显著延长（分别为15.6和9.7个月，P=0.002 6），同时，患者因不良反应所致的死亡风险并未增加。后续的AML-19研究（237例）中，低剂量分次给药策略在提升治疗有效性的同时，未增加不良事件发生率和相关死亡率。因此，2017年GO获得了FDA的重新批准。最常见的GO相关严重不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和IRR。

　　目前，FDA批准GO用于初诊CD33阳性AML和复发或难治性的CD33阳性、或≥2岁儿童AML。NCCN指南推荐，GO用于高危急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia， APL）的后线治疗，或与全反式维甲酸±三氧化二砷联合用于复发的APL，或与标准化疗方案（阿糖胞苷+柔红霉素）联合用于CD33阳性的AML。

　　IO由重组人源化IgG4靶向CD-22的单克隆抗体、酸依赖性4-（40-乙酰基苯氧基）丁酸接头和刺孢霉素衍生物（N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基）组成。刺孢霉素是一类从土壤微生物环境中分离的强效DNA烷化剂。IO中的抗体组分具有高亲和力，与细胞表面CD22受体结合后，迅速胞吞内化并转运到溶酶体中，然后释放刺孢霉素与DNA小沟结合，导致双链断裂、细胞凋亡。

　　Ⅲ期随机研究INO-VATE ALL是IO获批的关键研究（326例，首次或再次复发的ALL患者）。该研究证实，IO较标准化疗显著改善患者的CR率（分别为80.7%和29.4%，P0.001），延长患者的持续缓解时间（分别为4.6和3.1个月，P=0.03）、中位PFS（分别为5.0和1.8个月，P0.001）和中位OS（分别为7.7和6.7个月，P=0.04）。此外，与标准治疗组相比，IO治疗患者接受HSCT治疗的比例更高（分别为41%和11%；P0.001）。IO组和标准治疗组中发生严重不良事件的百分比相似（分别为48%和46%），最常见的不良反应包括发热、血小板减少症、中性粒细胞减少症、转氨酶水平升高、恶心、头痛和疲劳等；与标准治疗组相比，IO组发生肝脏相关毒性反应（转氨酶水平升高、高胆红素血症和肝窦阻塞综合征）更常见，尤其是接受HSCT的患者发生肝窦阻塞综合征的风险更高。

　　2017年，FDA和欧洲药品管理局批准IO用于治疗复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。截至2020年10月30日，ClinicalTrials.gov仍登记了20多项探索IO其他治疗潜能的临床试验。

　　EV由重组人源化Nectin-4（一种黏附分子，通过招募钙黏蛋白和调节细胞骨架重排，在细胞黏附中发挥重要作用）单克隆抗体、酶裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。超过50%的尿路上皮样本中的Nectin-4蛋白表达呈阳性，且膀胱癌样本中的Nectin-4蛋白免疫组化检测水平最高。因此，Nectin-4对于尿路上皮癌是一个理想的ADC药物靶点。

　　2019年美国临床肿瘤学会年会上公布的EV-201（Cohort 1）研究为EV的获批提供了关键临床试验数据，该研究入组的患者为既往接受含铂化疗与程序性死亡受体1（programmed cell death-1， PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）联合治疗病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，评估了EV的疗效和安全性。有研究显示，无论患者是否出现PD-1、PD-L1抗体耐药或肝脏转移，EV治疗均能给患者带来良好的应答和生存获益，ORR可达44%，其中CR率达12%；中位DOR达7.6个月，中位PFS达5.8个月，中位OS长达11.7个月。EV常见的≥3级严重不良反应包括贫血（8%）、低钠血症（7%）、尿路感染（7%）和高血糖（6%）。

　　2019年，FDA批准EV用于治疗曾经接受过含铂化疗和PD-1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

　　由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良反应也不同。需要特别关注的不良反应按照影响器官组织分类为血液学不良反应、输注相关反应、神经毒性、肝毒性、肺毒性、消化系统疾病、心脏毒性、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部疾病和中枢毒性等（表3）。在用药期间应密切监测相应的不良反应，对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗；在疑似发生不良症状时密切关注并及时诊断，确定发生不良反应后给予对应处置方案，同时调整药物治疗方案，进行延期治疗或减量处理，严重不良反应要及时停药；对于难以处理的不良反应，应及时开展多学科会诊，探讨解决方案。本共识对部分发生率较高或具有特定意义不良反应的安全性管理进行简要介绍。

　　血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步导致出血和感染的风险增加。因此，建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药进行二级预防。

　　在全球人群中，T-DM1治疗患者中所有级别的血小板减少发生率约为20%～38%，≥3级的发生率约为2%～13%；亚洲人群中这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少发生率达52.5%～69.8%，≥3级的发生率约为29.8%～45%。对于应用T-DM1的患者，首次治疗前、每一个治疗周期第1天（即每3周T-DM1用药前）及末次用药30 d后，应定期检测血常规；在T-DM1给药期间，应规范监测血小板，出现血小板减少应及时调整用药剂量，同时评估出血风险和进行干预。药物剂量调整建议：2级（早期患者）、3级血小板减少的患者需暂停T-DM1用药，直至恢复至≤1级血小板减少。恢复后重新开始用药，剂量不变。

　　如果早期患者因2～3级血小板减少症2次推迟用药，则考虑药物减量。4级血小板减少症的患者处理与3级类似，但重新开始T-DM1用药时，剂量需降低一个水平（3.6 mg/kg调整至3.0 mg/kg；3.0 mg/kg调整至2.4 mg/kg）。如果早期患者在用药为2.4 mg/kg时仍发生类似事件，则考虑终止治疗。若晚期患者发生3或4级血小板减少，未在末次给药后42 d内缓解至≤1级血小板减少，则终止T-DM1用药。

　　对于≥3级血小板减少的患者，建议给予重组人白介素11或重组人血小板生成素治疗，建议参考《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019版）》。如患者经常规升血小板治疗后效果不佳，应尽早请血液专科医师会诊，给予相应检测和处理方案。艾曲泊帕等血小板生成素受体激动剂在该领域的应用未来值得进一步探索。

　　中性粒细胞减少是ADC药物最常见的不良反应之一，可能与原发疾病、靶标细胞的性质或细胞毒性药物的骨髓抑制效应有关。对于发热性中性粒细胞减少风险高危（20%）或中危（10%～20%）合并其他风险因素的患者，可给予G-CSF预防。中性粒细胞绝对计数预期将持续1周以上100个/mm3时，可给予预防性的抗感染治疗。体温38℃时，及时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整治疗用药。

　　IRR是ADC药物治疗患者常见的不良反应，发生率约为2.5%～13%。主要症状包括发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。严重IRR症状则包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和。

　　对有相关风险的患者，应预先使用激素、对乙酰氨基酚和（或）苯海拉明，以最大程度地减少IRR风险。在输注过程中和输注结束至少1 h内监测是否有IRR发生。对于出现IRR的患者，可及时中断输注，并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗；对于发生严重IRR的患者，建议永久停药。

　　PV、EV、BV和T-DM1均有导致周围神经病变的风险，不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异（13%～62%），但以1～2级周围神经病变为主。接受上述药物治疗过程中，应积极监测是否有周围神经病变发生。周围神经病变的症状主要表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛等各种神经痛的症状，严重者可出现四肢无力，蹲起困难，无法行走，甚至卧床。当患者出现周围神经病变时，可给予各种B族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。当ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变（3级）时，如患者因肢体无力行走不稳，需要辅助工具方可行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，仍严重影响生活质量，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生更为严重的神经性病变（4级），危及患者生命时，应立即终止ADC治疗。

　　FDA此前曾发布GO相关肝脏毒性的黑框警告，包括严重或致死性静脉阻塞性肝病（veno-occlusive disease， VOD）。ALFA-0701研究显示，5%的患者接受GO治疗期间或之后曾发生VOD。自用药至VOD发生的时间为2～298 d，中位时间约9 d，83.3%的VOD发生于GO用药28 d内，接受更高剂量GO单药治疗的患者、用药前有中或重度肝损伤的患者（风险增加8.7倍）、HSCT后接受GO治疗或接受GO治疗后行HSCT（风险增加2.6～2.9倍）的患者发生VOD的风险更高。在治疗期间应密切关注VOD的发生，一旦患者发生VOD，应及时终止GO治疗。如患者总胆红素水平升至≥2倍正常上限（upper limits of normal， ULN）或天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase， AST）和（或）谷氨酸氨基转移酶（alanine transaminase， ALT）≥2.5×ULN，应延缓GO治疗直至总胆红素恢复至2×ULN、AST和ALT恢复至2.5×ULN水平。

　　其他具有肝脏毒性的ADC药物还有BV、PV和T-DM1，应常规进行肝脏功能检测，并在发生肝功能异常时及时进行干预。

　　TD的临床研究显示，ILD发生率为9%～13.6%，致死性的ILD或非感染性肺炎的发生率为2.6%

　　，因此，存在呼吸道症状的患者应禁用TD治疗。在接受TD治疗期间，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发烧和（或）任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有ILD的症状、体征和影像学改变，及时发现ILD的证据，可疑ILD患者请呼吸科会诊。对于无症状（1级）ILD，应考虑使用皮质激素治疗（如≥0.5 mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素），可继续TD治疗。如果出现症状性（2级或更高）ILD，需立即开始皮质激素治疗（如≥1 mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素）。症状控制稳定和影像学提示肺部阴影吸收好转后，应逐渐减少皮质激素剂量，维持相对较长的疗程（如4周）。被确诊为有症状（2级或更高）ILD的患者，应永久停药。如症状持续恶化，建议采用多学科会诊，并积极干预，以免发展成致死性结局。此外，T-DM1和BV也报告过致死性的肺部事件，

　　T-DM1和BV药物说明书中对ILD进行了警示，T-DM1非感染性肺炎和放射性肺炎的发生率分别为0.8%～1.1%和1.8%

　　消化道反应是ADC药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。SG具有催吐性，恶心发生率为69%，呕吐发生率为49%，腹泻发生率为63%。发生不可控的3～4级消化道反应时，应及时暂停ADC治疗，并在恢复后进行ADC用药减量，同时给予止吐和抗腹泻药物等支持治疗。如反复多次发生≥3级消化道反应，则应考虑停止治疗。BV可导致严重的胃肠道并发症，包括致命性的急性胰腺炎。其他致命和严重的胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状，包括严重的腹痛，请立即进行诊断评估并给予适当治疗，必要时可请专科医师进行会诊。

　　心脏毒性是抗HER-2药物常见的毒性，通常表现为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）下降。在应用TD和T-DM1之前，应对患者全面评估，包括个人史和家族史，充分纠正心血管病等危险因素，规范治疗合并的基础心血管疾病，记录基线时心电图和超声心动图，既往接受过蒽环类药物治疗的患者，需要测定基线肌钙蛋白和利钠肽。治疗期间应动态定期复查心电图和心脏超声，必要时完善心肌标志物如脑尿钠肽或氨基末端脑钠尿肽、心肌肌钙蛋白Ⅰ或超敏肌钙蛋白的检测。客观评价心脏功能及相关心脏毒性事件的发生风险，早期发现，及时诊治。基线合并高血压的患者，降压药物首选血管紧张素转换酶或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂。对于无症状性心功能不全的患者，请心血管专科医师会诊，在服用血管紧张素转换酶或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂的基础上，可继续ADC药物治疗并加强LVEF监测频率（如每4周1次），

　　如LVEF绝对值50%（下降≥16%），或在正常范围但治疗过程中LVEF下降幅度≥10%，应暂停ADC药物治疗，并给予血管紧张素转换酶或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂，并于3～4周内复查LVEF，LVEF恢复正常后再进行治疗。如LVEF降低不可恢复或严重降低，或发生有症状的充血性心力衰竭应永久停药，

　　必要时请心血管专科会诊，并参照中国临床肿瘤学会《蒽环类药物心脏毒性防治指南（2020）》等指南推荐的标准流程及时诊治心力衰竭。

　　与LVEF的变化相比，整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）对心脏毒性的预测价值更高，GLS异常较LVEF下降可提前约3个月。这可能提供启动心脏保护治疗的时间窗口，或许有助于减轻心脏毒性和避免抗癌治疗的中断。

　　1. 用药前：获得医嘱，按医嘱备药，评估患者的用药史（包括ADC药物）；药物现用现配，建议配置好的药物在2 h内输注，建议由静脉药物调配中心集中配置。静脉评估：如外周静脉不适宜穿刺者，建议使用中心静脉进行输注，并根据药物说明书的要求选择输液器。

　　2. 用药中：核对患者信息，建立静脉通路，按照药物说明书要求进行输注。输注期间和输注后注意事项可参照表4。

　　3. 用药后：初始剂量用药后至少90 min内观察患者是否发热，有无寒战或其他IRR，后续剂量用药后至少观察30 min。

　　4. 安全健康教育：告知患者，如出现IRR症状（潮红、寒战性发抖、发热、呼吸困难、低血压或心跳加快），要及时就诊。

　　1. ADC药物设计：随着小分子筛选和蛋白重组等分子生物学技术的突破，ADC药物的研发和设计均取得了重大进展。抗体的多功能性、新抗原的探索、新兴细胞毒性药物的筛选和日益复杂的整合手段，成为未来ADC药物的探索方向。目前，仍有80多个ADC药物正在临床研发中，国产ADC药物RC48、BAT8001、ARX788和A166等在乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌等领域进行研发，并在早期临床研究中取得了不错的效果，其中RC48、BAT8001等已进入Ⅲ期临床试验。新一代ADC药物产生的临床数据将为未来ADC药物设计的机制基础提供更宽广的视野。

　　2. 联合治疗：ADC药物与其他药物联合使用时可能获得更高的疗效，如AXL-107-MMAE与MAPK通路联合可协同抑制肿瘤的生长。ADC药物联合疗法可能增强彼此的活性，有助于降低耐药风险和进一步提高疗效。类似地，Indatuximab ravtansine与来那度胺和地塞米松联合应用时抗肿瘤效应明显增加。ADC药物与免疫检查点的联合应用也是未来的研究热点。

　　3. 剂量和方案优化：GO的再上市经验提示，剂量和方案优化在临床应用中与ADC药物设计可能同等重要，高频次、小剂量分次给药的方案可能提高药物的获益风险比。

　　4. 安全性管理：不良反应的预防和管理对于ADC药物治疗连续性及患者预后转归极为重要。因此，应尽可能全面认识不同ADC药物可能发生的不良事件，早期检测并预防，监测治疗期间患者各项症状和指标的变化，及时采取合理有效的治疗措施，尽可能维持ADC药物的连续应用，最大程度保障其抗肿瘤效应。安全性管理需要跨学科专家共同参与，对于常规治疗无法缓解的不良事件，应及时联合专科医师进行会诊，实施多学科综合管理，从而保障患者的生命安全。

　　ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时，因其定向释放的特性从而具有更加可控的安全性。因此，ADC药物值得在各阶段的血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行积极的研发探索。ADC药物的设计不仅需要评估每一组分的应用可行性，还需综合评估各组分组合之后的稳定性和效能。ADC药物未来的主要攻关方向为肿瘤特异性高且均一表达抗原的精确识别、连接头定向释放影响因素的深入理解、创新接头的系统开发、具有更高效细胞内和旁细胞毒性药物的探索。除ADC药物的设计与开发之外，临床治疗方案的优化，如患者筛选、剂量和周期选择、联合用药方案和不良反应的长期管理，也会在很大程度上影响ADC药物的疗效与患者的治疗转归。因此，应在机制理解、药物研发与临床管理上齐头并进。

　　中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会. 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志1-00981.

　　该研究的目的是进一步确认华蟾素片在化疗过程中的整体安全性，对化疗过程中使用华蟾素片与否对患者整体安全性的影响进行病例对照研究。

　　为进一步推动中西医药的融合，加强中西医结合治疗肝癌的规范化研究，建立中西医联合治疗的新模式，为肝癌患者提供更加安全、有效、全面的治疗服务，推动中医药在肝癌治疗中的创新和发展，由华润三九主办的“聚势领航-华润三九中西融合肝癌治疗专家论坛”7月9日在广东省惠州市顺利召开。

　　会上，广东省药理学会李晋教授作《抗肿瘤药品安全性监测研究》的主题报告。教授指出，抗肿瘤药物可能引发多种不良反应，因此进行安全性检测和真实世界研究能更好地为患者用药安全提供更多有益建议与指导。报告以华蟾素片为例，通过巢式病例对照研究和安全性病例对照研究，证实了华蟾素片联合化疗药物使用并未增加化疗药物的不良反应发生率。这表明中成药华蟾素片并不会加重患者的诊疗风险。了解肿瘤药品的安全性对于保障患者治疗的关键至关重要，而该研究为广大医疗界提供了宝贵的参考依据。

　　参与国家药监局药品评价中心“中国医院药物警戒系统”（1.0、2.0及2.0+）的研发与推广工作，已在国内三百余家医院应用

　　发表核心期刊论文近60篇，其中SCI收录5篇；专著主编1部，副主编2部，参编译书籍15部；获国家发明专利授权3项

　　主持广州市重大科技计划项目子课题1项，主持广东省级科研项目2项，负责省级横向课题4项（1200余万），参与国家、省级相关项目10项，参与发表软件著作权6项。

　　抗肿瘤药通过多种途径杀灭或抑制癌细胞。根据现有药物分类，它们分为细胞毒性和非细胞毒性药物。细胞毒性药物（如顺铂、博来霉素、紫杉醇）具有低选择性和较大的副作用，因此需要特别关注。以往对于高选择性和高治疗指数的非细胞毒性药物（如吉非替尼）不必特别关注，但最近的研究提示也要关注其安全性。

　　恶性肿瘤对机体影响巨大，在临床中使用抗肿瘤药物时，要全面了解患者的身体状况对于需要多次使用的抗肿瘤药更需要注意。

　　抗肿瘤药物普遍存在不良反应。根据美国国家癌症研究所建立的不良反应通用术语标准（CTCAE v 5.0），化疗药物可能引发500多种不良反应，包括骨髓抑制、消化系统反应、心脏毒性、口腔炎以及药物外渗引起的静脉炎或严重组织坏死等。

　　单药免疫检查点（ICIs）导致免疫相关不良反应发生率在15%-90%，其中严重不良反应发生率在0.5%-13%。总体来说，抗肿瘤药物的不良反应发生率较高，无疑增加了患者治疗的风险。

　　国家药监局的报告显示，肿瘤用药导致严重药品不良反应最多，占比35.1%，其中严重报告比例为46.0%，其次是免疫系统用药，占比为19.1%。 肿瘤药品不良反应的原因主要包括治疗因素和患者因素。确保肿瘤药品的安全性至关重要，监测和评估不良反应，特别是严重不良反应，对于制定更有效的治疗方案、加强患者教育，以及进一步提高用药安全水平具有重要意义。

　　为了降低药品安全风险，保护公众健康，国家药监局发布了药物警戒质量管理规范，要求开展药物上市后安全性研究和监测，并针对肿瘤药物的不良反应制定了一系列指导原则。

　　医政司也出台了多项临床应用管理办法和管理指标，旨在提升肿瘤诊疗质量。其中提到了抗肿瘤药物不良反应报告数量、严重或新的不良反应报告数量以及住院患者抗肿瘤药物严重或新的不良反应报告率，这些数据强调了抗肿瘤药物安全性和治疗的迫切性，合理应用该类药物显得尤为重要。因此，需要进一步关注抗肿瘤药物的安全性研究，并努力在肿瘤治疗中实现更好的安全性与疗效平衡。

　　众所周知的反应停事件，就是由于沙利度胺的安全性未完全确认，导致出现很多海豹胎。随后美国出台了柯弗瓦哈里斯修正案，要求新药上市前必须向FDA证明其临床应用中有效性和安全性。

　　药物安全性实验包括药理学、急性毒性和长期毒性等。还涉及到特殊安全性实验，如过敏、溶血和局部刺激，上市前的致突变、生殖毒性和致癌实验，上市后的依赖性实验，有些药物要长期观察才会显现出致安全性问题，比如，曲马多有精神依赖性等。

　　药物安全性实验类似有效性实验，有多重不同方式，时间维度包括横截面、回顾性或前瞻性，数量维度包括个案、群体、单队列或多队列，盲法维度包括开放试验、单盲、双盲等。

　　用得较多的模式是RCT，它数据严谨、完整、确切，规模小时间短。再就是上市前药理安全性研究。还有药物安全性重点监测研究，它上市后研究数据大、时间长，数据主要是回顾性的所以准确性较差，但是更接近于真实世界研究。

　　2017-2019年国内外出了大量政策法规支持真实世界研究。真实世界研究可以为已上市药物的说明书变更和为药物上市后要求或再评价提供证据，也可以指导临床用药。

　　真实世界研究适用于多个目的，样本量大，短期或长期研究，外延性强，适用于临床应用，可非随机设计，常在医院等场合进行，但数据各向异性较明显，因此方法学和研究亚组设计十分重要。

　　华蟾素的安全性研究主要采用队列研究和队列研究中的病例对照研究，这两种研究可以监测不良事件发生率和不良事件表现。还会采用巢式病例对照研究来评估其他因素对药品不良反应的影响，最终提出安全性相关建议。

　　另外，国内ADR相关研究会进行合理用药监测，以获取药物在临床中的实际应用和安全特性，为合理用药提供支持。

　　华蟾素片是一种中成药，主要成分为中华大蟾蜍的阴干全皮，已被列为医保甲类和基本用药。其主要用于中晚期癌症和慢性乙肝等疾病，具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和减少肿瘤血供的作用。

　　描述性研究：分析华蟾素片在临床中不良反应的表现、发生率及可能的影响因素。 巢式病例对照研究：探讨目标药物之外因素对不良事件的可能影响，如医务人员的治疗手段、科室管理等。 华蟾素片联合化疗与单用化疗的对比研究：比较两组人群的ADR/ADE发生率、类型和严重程度等。

　　病例组：纳入3600例使用华蟾素片后出现ADR/ADE的患者(丢失病例信息20%)。

　　对照组：1:3比例匹配，按同期(±7天)使用华蟾素片但未出现ADR/ADE的患者作为对照组。

　　研究纳排后共有4680名患者数据完整，其中82例（1.8%）使用华蟾素片后出现ADR/ADE。不良反应常累及消化系统、心血管系统、皮肤及其附属器和神经系统。其中，胃肠器官最为突出，表现为腹泻、反酸和大便干结；其次是肝胆损害和全身损害，主要表现为肝功能异常与乏力。

　　病例中，男性占61.4%，女性占38.6%，年龄主要集中在61-75岁组（43.2%），46-60岁患者人数次之（32.6%）次之。原患疾病以肿瘤疾病为主，主要包括肺、肝脏、甲状腺、乳腺和结肠等部位的恶性肿瘤。

　　华蟾素片用药总量主要为100片（50.5%）和100-150片（38.4%），用药疗程以14天为主，其中8-14天最多。日均用药剂量为10.0±2.8片/天，用药频次主要为每日3次，每次用药片数以3片为主。

　　使用华蟾素片的患者中，合并使用的其他药物包括地塞米松磷酸钠注射液（25.9%）、吉盐酸托烷司琼注射液（19.9%）、中成药（47.0%），中药饮片（7.1%）。

　　华蟾素片对于研究病例使用该药前后的肝肾功能指标中的γ-GT、ALT、AST、ALP、TBIL、CREA均有一定波动，但趋势各异，结果影响有限。

　　通过多因素及分层分析，未发现研究中心、过敏史、肿瘤患病情况、用药前肝功能、肿瘤分期、用药前肾功能、住院期间是否化疗、用药前大便是否正常、住院期间是否放疗等因素影响药物与不良反应的相关性，证实不良反应主要来自药品而非其余因素的影响。

　　该研究的目的是进一步确认华蟾素片在化疗过程中的整体安全性，对化疗过程中使用华蟾素片与否对患者整体安全性的影响进行病例对照研究。

　　研究共纳入983名病例数据完整的患者，其中试验组有500名患者，在住院期间进行化疗并服用华蟾素片；对照组有483名患者，在住院期间仅进行化疗且未服用华蟾素片。

　　试验组中使用华蟾素片合并化疗药物出现药物不良反应的患者有124人（24.8%），不良反应包括所有用药的不良反应；对照组中使用化疗药物出现药物不良反应的患者有132人（27.3%），不包含华蟾素片的不良反应。收集的信息包括病例的基本情况（性别、年龄、科室、妊娠情况、哺乳情况）和用药情况（华蟾素片的用法用量、用药疗程、合并用药信息）。

　　在试验组中，华蟾素片的日均剂量平均值为9.7±2.4片/天，用药次数以每日用药3次为主（71.4%），每次用药片数以3片为主（41.7%）。

　　试验组中使用华蟾素片的患者同时使用的化疗药物有1409例次（68种），其中主要药物为卡培他滨片（8.7%）、注射用奥沙利铂（7.9%）和替吉奥胶囊（7.7%）。对照组中使用的化疗药物有1378例次（70种），常用化疗药物为卡培他滨片（9.8%）、注射用奥沙利铂（8.3%）、依托泊苷注射液（6.6%）和替吉奥胶囊（6.5%）。

　　比较结果显示，试验组和对照组在年龄、性别、过敏史和化疗方案等方面无显著性差异，两组不良反应发生率也无显著性差异，联合应用华蟾素片不会增加化疗药物的不良反应。具体分析如下：

　　两组安全性对照中，肝胆损害、全身性损害和血液系统损害方面的转归情况、是否出现严重不良反应以及关联性评价上无显著差异（P0.05）。但在精神障碍和胃肠损害方面，试验组的转归情况表现出显著优势，精神障碍相关的好转比例显著高于对照组（P0.05），胃肠损害方面的痊愈比例也显著高于对照组（P0.05）。

　　在未出现严重不良反应的转归方面，试验组的好转比例显著高于对照组（P0.05）。而在出现严重不良反应的转归方面，两组整体上无显著差异（P0.05）。

　　综上所述，华蟾素联合化疗药物在精神障碍和胃肠损害的转归方面以及非严重不良反应转归方面，显示出一定的效果。

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　　第六批集采（胰岛素专项）将于本周五开标，第七批集采也即将提上日程。作为集采的热门品类之一，抗肿瘤药已有10个通用名药品满足国家集采条件，2020年在中国公立医疗机构终端销售额合计超过44亿元。齐鲁制药、正大天晴、豪森药业涉及的过评品种数量最多；阿法替尼、仑伐替尼、伊立替康、舒尼替尼等品种过评企业达5家及以上。

　　米内网最新数据显示，抗肿瘤药2020年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额突破1000亿元，同比增长10.69%；2021H1销售额超过570亿元，同比增长17.74%。

　　11月19日，CDE正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，对国内抗肿瘤药研发提出更高的要求。

　　抗肿瘤药仿制药也不断面临着集采的挑战，第一批集采将吉非替尼、伊马替尼及培美曲塞等3个重磅品种纳入，第二、第三批各有2个抗肿瘤药，第四批有3个抗肿瘤药，而第五批集采抗肿瘤药数量上升至6个。抗肿瘤药累计已有16个通用名药品纳入国家集采。

　　作为首批集采品种，吉非替尼、伊马替尼市场规模在集采执行后开启下滑模式，2019-2021H1吉非替尼销售额累计下滑超过50%、伊马替尼销售额累计下滑接近25%、培美曲塞销售额受集采的影响则相对较小。

　　整体而言，抗肿瘤药中，仿制药集采后市场规模处于下滑趋势，而创新药陆续上市与放量，带动整个抗肿瘤药市场向上发展。另一方面，随着抗肿瘤药创新药市场的快速增长，仿制药的生存空间将进一步被挤压。

　　10个品种涉及的通用名药品2020年在中国公立医疗机构终端销售额合计超过44亿元。其中，8个药品销售额超过1亿元，伊立替康注射剂销售额高达17.12亿元。

　　从竞争格局来看，马来酸阿法替尼片过评企业多达7家，已形成7+1竞争格局；盐酸厄洛替尼片过评企业达6家，甲磺酸仑伐替尼胶囊、盐酸伊立替康注射液、苹果酸舒尼替尼胶囊等3个品种过评企业均有5家。这些品种或是集采的重点对象。

　　10个抗肿瘤药中，齐鲁制药便有7个品种过评，不愧为“卷王”；正大天晴有5个品种过评，其中替尼类药物便占了4个；豪森药业则有4个品种过评，科伦药业、石药集团两家企业各有3个品种过评。

　　10个满足国家集采条件的抗肿瘤药中，一致性评价在审的企业有16家（不含已过评企业其他在审品规）。部分品种仍有多家企业处于等待过评状态，也有一些竞争格局良好的品种，已无人问津。

　　已过评企业数达5家及以上的品种中，除了苹果酸舒尼替尼胶囊，其余4个品种仍有企业按新注册分类报产在审，若批产将视同过评。其中，甲磺酸仑伐替尼胶囊待过评企业多达8家，包括扬子江药业、石药集团、科伦药业、奥赛康、乐普药业等。

　　达沙替尼片、酒石酸长春瑞滨注射液、曲氟尿苷替匹嘧啶片等3个品种过评企业仅有2家。除了新时代药业的达沙替尼片上市申请在审，酒石酸长春瑞滨注射液、曲氟尿苷替匹嘧啶片暂无新的企业报产。

　　值得关注的是，10个抗肿瘤药中虽不乏重磅品种，但大部分产品是在近三年获批上市，市场尚处于开拓阶段。若这些品种纳入集采，市场规模便难以进一步增长，但有利于市占率低的企业迅速抢占市场。

　　因此，尚未过评的企业应加快速度、争取尽早过评，避免错过集采。而对于有意分羹市场的企业，建议避开“红海”品种，选择竞争格局良好的品种。

　　在医药改革大背景下，加大研发投入，提升研发实力，是中国药企创新转型的重要支持。今年上半年，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准60个新药品种上市，其中30个为1类，30个为2类改良型新药。药智数据显示，今年上半年CDE完成审评5316个品种，同比增长8.85%，批准率约为87%。

　　今年上半年，CDE受理1类636个品种，同比减少8.49%。其中，596个1类新药品种申请开展临床试验，另有41个新药品种申报上市。申报上市的新药品种中，涉及19个创新化学药、9个创新中药、13个创新生物制品。抗肿瘤和免疫技能调节领域，依然是热门的新药研发疾病领域，其次为呼吸系统、消化道及代谢、皮肤病用药、血液和造血器官等领域。

　　本身的研发难度就很大，而创新药因其本身的特殊性，更是“难产”。2016年-2019年，获批的中药新药仅有6个，2020年5款中药新药获批上市，是2016年以来获批数量最多的一年。随着利好政策不断出台，越来越多的中药企业加速推进中药新药研发。2021年，12个中药新药获批上市，获批数量首次突破两位数。2022年、2023年分别批准7个、9个中药新药上市。

　　在今年上半年已有3款1类中药新药获批上市，分别为湖北齐进药业的儿茶上清丸、卓和药业的九味止咳口服液、成都华西天然药物的秦威颗粒。另有9款1类中药新药申报上市，25款提交临床试验申请。

　　儿茶上清丸是今年首个获批上市的1类创新中药，又称“荆门上清丸”，其制作技艺于2013年被纳入湖北省非遗名录。该药上市为口腔溃疡患者提供了又一种治疗选择。九味止咳口服液用于急性气管-支气管炎中医辩证属风热证的咳嗽，临床研究结果显示，咳嗽消失率和咳嗽消失时间，试验组均优于安慰剂组、非劣效于阳性药组。秦威颗粒用于急性痛风性关节炎风湿郁热证的治疗，症见关节疼痛、关节肿胀、口渴喜饮。

　　自“三结合（中医药理论、人用经验、临床试验结合）”中药审评审批监管制度落地以来，中药新药上市效率提升，中药新药的研发和产业转化效率也在不断加快。今年政府工作报告中，将“促进中医药传承创新”列为中医药工作重点。国家中医药管理局也表示，“要牢牢把握推进中药产业质量发展的有利契机，把中医药打造为新质生产力的重要实践。”发展新质生产力是推动中医药创新的内在要求和重要着力点，要以科技创新推动产业创新，驱动产业发展。

　　在今年上半年批准上市的30款1类新药中，有15款为化药，其中9款用于胶质母细胞瘤、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗，3款用于糖尿病治疗，2款用于疼痛治疗，1款用于心血管疾病治疗。

　　从企业维度来看，正大天晴今年上半年创新药研发收获颇丰。其中，有两款1类化药新药获批上市，分别为富马酸安奈克替尼胶囊、枸橼酸依奉阿克胶囊，均用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌治疗。其中，安奈克替尼是首个获批用于ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的国产靶向药。此外，正大天晴今年上半年还有2款1类新药获批上市，为用于治疗复发/转移性鼻咽癌的派安普利单抗注射液、用于治疗广泛期小细胞肺癌的贝莫苏拜单抗注射液。

　　海思科今年上半年也有两款1类创新药获批上市，分别为苯磺酸克利加巴林胶囊、考格列汀片。苯磺酸克利加巴林胶囊用于糖尿病性周围神经病理性疼痛、带状疱疹后遗神经痛。考格列汀片用于2型糖尿病，为中国自主研发的全球首个双周超长效DDP-4（二肽基肽酶-4）。

　　恒瑞医药、迪哲医药、齐鲁制药、百奥泰生物、石药集团、信立泰、南京圣和药业等15家企业也均有1款1类新药获批上市。另有罗氏制药、卫材、诺和诺德、诺华、百事美施贵宝、Entasis Therapeutics的6款1类新药获批进口，包括了卫材用于早期阿尔茨海默病的仑卡奈单抗注射液、美施贵宝的瑞普替尼等。

　　此外，上海上药信谊的SPH3127片（原发性高血压）、成都施贝康生物的sbk002P片（预防动脉粥样硬化血栓）、正大天晴的TQ-B3525片（复发或难治性滤泡性淋巴瘤）、的HSK7653片（2型糖尿病）、上海爱科百发生物的齐瑞索韦肠溶胶囊（呼吸道合胞病毒引起的2岁及以下儿童呼吸道感染）、和铂医药的巴托利单抗注射液（全身型重症肌无力）的1类新药上市申请未被批准。

　　7月18日,港股龙头药企中国生物制药公告,其下属企业正大天晴自主研发的的1类创新药库莫西利胶囊(TQB3616)已向国家药监局药品审评中心(CDE)递交新药上市申请并获受理,用于联合氟维司群注射液治疗既往内分泌经治的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性局部晚期或转移性乳腺癌。

　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,全球每年新发病例数高达230万,中国每年新发病例数达36万,其中约60%-70%的乳腺癌患者为HR阳性、HER2阴性。CDK4/6是目前全球乳腺癌药物第一大品种,2023年全球销售额超过100亿美元。库莫西利有望成为中国生物制药在该领域的首个创新药。

　　库莫西利是一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6(CDK2/4/6),对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果,并且对CDK4激酶具有较强的抑制能力。研究结果显示,与阿贝西利相比,库莫西利对CDK2的抑制作用进一步提升,其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6的耐药性问题。中国生物制药公告称,库莫西利III期临床试验已完成期中分析,经独立数据监查委员会审核,达到预设的主要终点,研究结果将在学术期刊或重大学术会议上公布。

　　今年以来,中国生物制药已有3款1类创新药获批上市,迎来创新转型收获期。就在几天前,公司还公告,用于治疗中高危骨髓纤维化的1类创新药TQ05105片上市申请已获受理。

　　而在女性健康领域,该公司也已深度布局,投入30多亿元,开发10多条管线。除氟维司群、依维莫司、曲妥珠单抗等重磅产品已上市外,多项在研项目也进展迅速。今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,正大天晴公布13项妇科肿瘤研究成果,涵盖子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌等多个适应症,涉及安罗替尼、贝莫苏拜单抗等多个创新药及联用方案。

　　免疫治疗作为肿瘤治疗史上的另一次突破，成功开启了肿瘤治疗新，显著延长驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存期，成为从早期到晚期NSCLC患者的重要治疗方案。但随着免疫制剂的广泛应用，耐药、疾病进展及治疗失败等一系列问题也随之而来，然而当下后线治疗手段有限，二线治疗无法进一步取得生存获益，严重影响患者预后。故在临床实践中，亟需开发探索更为有效的二线治疗药物及治疗方案。为应对这一挑战，2024年2月，《驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识》（以下简称《共识》）正式发布，旨在为驱动基因阴性NSCLC患者二线治疗提供切实的指导与建议。其中，安罗替尼因其良好疗效及安全性荣获共识专家组推荐，用于非免疫经治患者及免疫联合化疗经治患者的二线治疗。中国医学论坛报特邀共识编写专家组成员——解放军第九六〇医院王宝成教授、山东第一医科大学第一附属医院王俊教授围绕NSCLC二线治疗现状及共识推荐意见进行深入剖析，以期为我国临床实践提供专业指导。

　　王宝成教授表示，肺癌的治疗策略取决于患者是否携带驱动基因突变。对于存在驱动基因突变的患者，推荐靶向药物治疗，即“有靶打靶”。相对地，对于驱动基因阴性NSCLC患者，则更倾向于采用免疫治疗，而免疫联合化疗可取得更好疗效，即“无靶则免”。

　　但随着一线免疫治疗的广泛应用，免疫耐药人群急剧增加，为二线治疗带来巨大挑战。对于一线免疫治疗耐药患者，二线治疗方案需综合考量多个因素。首先，要评估患者一线治疗具体方案，包括是否同时联合放疗、化疗等其他治疗方式。其次，需了解患者对治疗的反应。此外，还需考虑一线治疗的持续时间、毒副反应程度及患者是否存在自身免疫性疾病、感染、高龄或器官移植等特殊情况。

　　根据《共识》描述，对于驱动基因阴性NSCLC患者，二线治疗方案根据患者一线治疗是否使用免疫检查点（ICIs）分为两种情况。其中，对于一线免疫单药治疗后耐药的患者，若体力状况（PS）评分较高，则推荐采用双药化疗。对于高龄或体能较差的患者，则可予最佳支持治疗。若二线治疗也发生耐药，三线治疗则可考虑单药化疗或安罗替尼等抗血管生成药物治疗。

　　而对于一线治疗中采用免疫联合化疗患者，二线治疗通常推荐多西他赛或培美曲塞单药化疗，并可联合安罗替尼等抗血管生成药物。此外，还推荐患者积极参与临床研究，以探索新的治疗方案。在二线以上治疗中，还可以考虑更换未使用过的免疫治疗药物，如从PD-1转换到PD-L1，以寻求更有效的治疗药物。总体而言，NSCLC二线治疗需根据患者一线治疗具体情况，结合患者自身状态，制定个体化的治疗方案，以期达到患者生存获益及生活质量提高最大化。

　　王俊教授表示，《共识》是在特定的背景下撰写而成，主要针对无驱动基因突变、未接受一线靶向治疗，采用化疗/化疗联合免疫治疗发生耐药的晚期NSCLC患者。既往，NSCLC患者二线治疗选择相对有限，缺乏统一的治疗共识。当患者在一线治疗中采用免疫治疗，继续使用同样治疗方案效果可能受限。同样，对于一线治疗中已经使用过的某些化疗药物，也不推荐在二线治疗中重复使用。

　　鉴于NSCLC二线治疗选择的局限性，制定中国专家共识显得尤为重要。而中国专家在这一背景下开展了大量临床循证研究，旨在探索及制定适合中国人群的治疗方案。《共识》的发布，体现了中国专家在NSCLC治疗领域的努力和创新，规范了二线治疗标准，提高了治疗水平，为一线治疗耐药后NSCLC患者提供更优化的治疗选择，带来更有效的治疗方案。

　　王宝成教授指出，安罗替尼作为一种抗血管生成药物，在晚期NSCLC患者二线治疗中已展现出显著疗效及良好安全性。基于ALTER-L016及ALTER-L018研究提供的有力数据支持，安罗替尼被纳入《共识》推荐作为二线治疗选择。

　　安罗替尼联合化疗用于NSCLC患者二线治疗，可显著延长患者PFS，从2.4个月显著提升至5.4个月，实现翻倍延长。且与单纯化疗相比，安罗替尼在提高ORR和DCR方面也展现出显著疗效。此外，纳入400多例患者的ALTER0303研究，进一步证实了安罗替尼卓越的疗效及良好的耐受性，为不能耐受化疗的晚期NSCLC患者提供了治疗新选择。鉴于安罗替尼已在国内获批上市，可及性较高，临床应用前景广阔，故安罗替尼被《共识》推荐为驱动基因阴性NSCLC患者二线治疗方案。这一推荐为临床医生提供了更多的治疗选择，有望进一步延长晚期NSCLC患者生存期，提高患者生活质量，改善预后。

　　王俊教授强调，安罗替尼作为一种小分子多靶点酪氨酸激酶，能够阻断包括VEGFR-1/2/3、PDGFRα/β及c-kit在内的多个靶点。通过广泛抑制肿瘤血管新生，实现血管正常化，有利于化疗药物、靶向药物及免疫治疗药物在肿瘤组织中的充分传递及分布，从而提高治疗效果。

　　既往，安罗替尼作为三线治疗药物，其疗效在循证研究中已得到证实，可显著延长患者生存期。基于早期研究振奋人心的生存数据，安罗替尼已获批用于晚期NSCLC患者三线治疗。随着ALTER-L016与L018研究的公布，安罗替尼联合化疗二线治疗在晚期NSCLC患者中的疗效得到进一步肯定。且进一步对既往接受ICIs治疗的NSCLC患者进行合并分析，结果显示，化疗联合安罗替尼可将患者PFS从2.5个月提高至7.6个月，这一显著差异表明安罗替尼联合化疗可为二线治疗提供新选择。

　　此外，安罗替尼价格适中，安全性良好，在国内具有高度可及性。尽管部分患者可出现黏膜受损或骨髓异常等不良反应，但症状通常较轻且可逆。故基于此，《共识》推荐将其作为二线治疗选择，这一决策体现了中国药物研发特点，即利用中国药物资源，服务中国患者群体，为医生临床实践提供更多治疗选择，有助于延长患者生存期，规范肺癌全程管理，改善患者生活质量。

　　《驱动基因阴性非小细胞肺癌二线治疗中国专家共识》的发布，为NSCLC患者二线治疗提供了科学且明确的临床指导。该《共识》体现了安罗替尼在二线治疗中的核心作用，鉴于其显著的疗效及优异的安全性，推荐安罗替尼作为非免疫治疗及免疫联合化疗后患者二线治疗选择，有助于推动驱动基因阴性NSCLC二线治疗标准化发展，有望全面延长患者二线治疗生存期，提升患者生活质量，改善患者预后。