抗肿瘤

加快肿瘤药物研发“N-of-1”临床试验设计了解一

发布时间:2024-03-09 17:47:58 来源:IM体育电竞平台 作者:IM体育官方网站
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  精准肿瘤学时代,明确基因组改变和/或免疫易感性并设计针对它们的药物,从而有效联系实验室和临床。同时,新型疗法获批率的提高以及NGS(二代测序)成本的不断下降,加速了这种变化。此外,越来越多新靶点的发现,以及生物标记物的完善,为药物研发提供了更多途径。

  在这种情况下也提出了新的问题,即当前评估新型抗肿瘤药物疗效的工具,是否符合预期的临床期望。传统的药物研发框架有很大的滞后性,需要新的试验设计来快速跟踪药物开发。N-of-1试验作为一种有前景的工具出现。

  N-of-1是一种研究设计,单个患者是分析单位,并作为他或她自己的对照。这种研究设计最初主要在慢性病研究中获得成功,包含患者主观的报告结果。传统N-of-1设计中,患者通常按照顺序,接受不同的治疗方案或安慰剂,其间可有一个洗脱期。这种个体的内在比较,克服了经典临床试验设计中受试者间的异质性。N-of-1试验可以像经典试验方法一样随机或盲法进行。

  1986年,统计学家Gordon教授团队在NEJM发表文献(上图),引入N-of-1试验的理念,并以单个哮喘患者的治疗为例进行了介绍。个体患者的随机对照试验,通过在治疗期间按计划改变患者的疾病管理,旨在明确个体患者对治疗方案的有效性。这种设计被称为“密集研究设计”(intensive research design)、“单个病例试验”(single case experiment)、以及“N-of-1”研究(N是样本量的缩写)。

  在N-of-1试验中,患者在一个时间段内接受一对(pair)治疗,一为活性药物治疗,另一为安慰剂或另一种治疗。每一对治疗方案的顺序随机化决定,患者和临床医生对实际接受的治疗保持盲态。这种方法其实是交叉(crossover)设计的一个例子。N-of-1随机对照试验和传统试验的主要区别,与其说是在设计上,不如说是在主要目的上:传统试验旨在明确对一组患者的总体治疗效果,而N-of-1旨在明确治疗对某一特定患者是否有益。

  举一个实例。有一名65岁哮喘控制不佳的患者,主要症状为简单日常活动下(例如:洗澡或穿衣)就出现明显的呼吸短促,夜间多次醒来,休息状态下也能出现周期性的呼吸困难。几个月内,他的治疗方案不断调整,直到接受沙丁胺醇+茶碱+异丙托溴铵+强的松后,症状得到缓解。但是,患者本人和他的医生都对茶碱在其中发挥的作用感到质疑,与患者讨论后决定使用N-of-1随机对照试验来明确治疗效果。

  每10天治疗期结束时,患者接受弯腰、快步走、上楼时呼吸困难程度的评估,日间是否需要使用沙丁胺醇,以及夜间对睡眠的影响。每个问题为7分制,7分代表最理想,1分代表症状严重,即得分越高越好。

  评分结果显示 (上图) ,在完成一对治疗的第一阶段,患者感觉更糟糕。揭盲后,的确在第一阶段都服用了药物,而第二阶段使用了安慰剂。停药后患者感觉症状改善,这提示茶碱可能由于夜间胃食管反流或肺误吸而加重症状。

  既往N-of-1试验设计在慢性病领域应用较多,例如阿尔兹海默症等。然而,在肿瘤学领域中,这种试验设计对于转移性肿瘤患者来说具有挑战性,甚至是不可行的。N-of-1试验设计的一个基本要求是,它们在慢性或稳定疾病中使用不同的治疗方法,并具有一定的疗效。此外,更换有效药物并给与一个洗脱期也存在伦理学问题。治疗应答评估是肿瘤学领域内使用N-of-1设计的另一个关键问题,因为不同的治疗方案和不同作用机制药物的应答时间可能不同。

  尽管如此,N-of-1的理念仍然受到关注。目前的治疗方案大多是生物学驱动的,临床试验的传统设计可能缺乏及时转化为最新科学见解的能力。例如,经典的I期3+3剂量爬坡试验,可能需要较长的患者招募时间,尤其是针对罕见分子病变的靶向药物。此外,由于一些患者队列可能接受了较低的非治疗剂量,伦理方面的问题也出现了。重要的是,受试者间的异质性,很可能导致观察到的治疗应答和耐药的差异,这是经典设计无法解决的问题。因此,需要在药物开发过程中发展新的理念,以适应不断变化的精准肿瘤药物的需求。

  图:常规3+3试验设计允许根据当前队列中观察到的毒性特征而增加剂量。剂量的增加将在下一个剂量水平上进行测试,试验完成时间会延长。尽管所研究的药物具有生物学合理性,但部分患者的剂量仍不理想。

  有学者将N-of-1试验设计模型进行了调整,并将模型应用在两名接受拉罗替尼治疗TRK融合阳性的肿瘤患者,这两名患者因G595R和G623R突变而对拉罗替尼产生获得性耐药。LOXO-195(selitrectinib)的临床前数据显示,其具有抗NTRK耐药突变的活性,故使用单个患者方案接受LOXO-195治疗。在实时药代动力学的指导下,患者接受预先制定的剂量递增方案,两名患者的耐受剂量为100 mg(bid),获得持续的临床和放射学缓解。同样的设计也应用在RET(LOXO-292,selpercatinib)的开发中。值得注意的是,根据N-of-1试验得到的耐受剂量为160 mg,与后来进行的selpercatinib经典I期试验得出的耐受剂量相同。

  肿瘤学者们也在使用单个患者方案(single patient protocols)来评估新的抗肿瘤药物组合。例如,针对4例RET融合阳性NSCLC患者,他们之前接受过selpercatinib治疗,并因为MET依赖性耐药机制出现疾病进展,在selpercatinib的基础上联合克唑替尼(通过4个独立的N-of-1试验),4个患者均耐受性良好且获得临床治疗活性。另有一项研究,针对“off-target”获得性RET融合对EGFR奥希替尼产生耐药的患者,探讨联合BLU-667(普拉替尼)的疗效,两名患者显示出快速的放射学缓解,提示选择性RET和EGFR联合使用可以克服对奥希替尼的继发性耐药。

  由于耐药机制非常复杂,一种“one-size-fits-all”(通用)的方法可能无法满足不断增长的需求。随着靶向治疗的广泛应用以及治疗可能出现耐药机制的数量,使用传统临床试验设计来解决每种耐药机制可能是不现实的。

  举个例子,虽然可以确定获得性耐药机制,但在许多情况下,可能为时已晚。一例接受selpercatinib治疗的RET融合阳性肺癌患者,在耐药肿瘤样本中检测到NTRK3融合(K8;N14)。研究者进行了临床前实验,提示KIF5B-RET和KHDRBS1-NTRK3共表达BaF3细胞对selpercatinib具有耐药性,用selpercatinib和larorectinib处理,可通过抑制ERK1/2和AKT活性从而诱导细胞凋亡,但是患者很快去世了。

  在经典的试验设计中,这类患者可能需要数年时间才能参加联合疗法的I期试验。如果N-of-1是可行的,临床前证实的药物组合或可快速跟踪并在临床环境中进行评估,这可能有助于该患者和其他具有相同耐药机制的患者。N-of-1试验同样可以帮助一些罕见肿瘤类型的疗效数据,也为探索联合策略提供了机会。

  有研究者实施了I-PREDICT研究(NCT02534675),对晚期肿瘤患者进行多种药物的个性化治疗和联合治疗。主方案允许不同癌症类型的患者接受不止一种分子匹配的治疗,根据他们的分子特征进行个体化治疗。该研究在初始治疗和既往接受过治疗的患者中都取得了成功的结果,引入了分子匹配概念和基于分子特征的联合治疗探索。在一项可能存在限制性毒性的试验中,双药组合中使用了每种药物常规剂量的50%,三药组合中使用了33%。然后,他们能够在患者个体内进行剂量递增,从而实时确定每种组合的适当剂量。

  I-PREDICT研究实际上展示了个体化治疗评估的关键挑战:可行性。尽管N-of-1试验设计看起来很诱人,但大规模实施一直受到可行性和难以统计分析的阻碍。汇总统计数据确实可以在平均治疗效果之间产生组间比较。然而,这种方法通常受到设计异质性和应用治疗选择的限制。因此,如果没有一种标准化的方法来执行这些N-of-1研究,并考虑到试验设计的特点,结果将保持异质性且难以合并。I-PREDICT证明了在单一伞形方案下为患者设计多个N-of-1个性化治疗的可行性。

  从不同N-of-1试验中积累的数据实际上可以相加,以建立类似于I/II期设计的终点。例如,来自多个N-of-1试验的数据可用于确定推荐的II期剂量,甚至初步疗效。不同研究中不同患者的毒性情况也可用于了解可能的副作用和处理方法。随着N-of-1试验更加的标准化,产生的数据质量应该逐步提高,可以为临床证据提供依据。然而,同一肿瘤类型的患者之间存在差异,治疗应答和缓解持续时间可能是可变的,这就是开发新药临床疗效时需要对照组的理论基础,这在N-of-1试验中不存在。但是,患者仍然可以作为自己的对照,可以与患者上次和既往的治疗进行探索性比较。在这种情况下,N-of-1试验的无进展生存期(PFS)可以与先前治疗的PFS进行比较。这个计算类似于生长调节指数(growth modulation index,GMI)。GMI是在N-of-1试验用的时间与上次治疗用的时间之比。GMI>1.33通常作为药物具有临床活性/疗效的指标。

  其中一个问题是如何将N-of-1试验产生的证据放入现有的证据金字塔中。由于所提出的模型提供了一种前瞻性对照研究设计,患者作为自己的对照,因此将此类证据置于证据金字塔中比病例报告(case reports)、病例系列(case series)和病例对照研究(case-control studies)更高的位置是合理的 (下图) 。N-of-1试验的汇总数据可能会在证据金字塔中占据更高的位置,但随着研究设计的发展以适应肿瘤学日益增长的需。


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  今晚报讯(记者狄慧)“医生,我能吃海鲜和牛羊肉吗?我有什么忌口吗?”“医生,抗肿瘤治疗期间我吃什么更有营养?”经常有肿瘤患者提出类似的问题,天津市海河医院肿瘤科主任王如良针对患者的饮食问题进行解答。

  据统计,肿瘤患者中营养不良的发生率高达40%至80%,常发生于胃癌、食管癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、肠癌等。20%的肿瘤患者直接死因是营养不良,而非肿瘤自身引起。及时给予营养支持治疗,可以改善肿瘤患者的生活质量,对远期生存有所获益。

  首先要合理膳食,适当运动。每天保证富含蛋白质的食物,其中有1/2的来源为优质蛋白;限制精制糖摄入、保持适量全谷物和薯类;保证脂肪摄入量;多吃蔬菜、水果和其他富含矿物质和维生素的食物;保证水分摄入,特殊人群要注意饮水量不宜过多。

  其次要合理烹调,尽量清淡。根据患者的症状调整食物的做法:对于固体吞咽困难的患者,可以把食物做软烂或是进行打糊;对于液体吞咽困难容易呛咳的患者,可以增加液体的稠度;对于黏膜炎患者,可以把食物做松软、细碎或打糊。避免辛辣刺激的食物。

  第三要正确认识“忌口”食物。所谓“牛羊肉、虾、蟹等食物是发物,肿瘤患者都不能吃”,这种说法是错误的,这些食物大多富含大量的优质蛋白,对改善肿瘤患者的营养状况有好处,肿瘤患者真正需要“忌口”的食物,包括以下几类:服用靶向药时忌口西柚类水果,因其含有呋喃香豆素,这种物质会影响肝脏对靶向药物的代谢,使其不能被及时排出体外。药物长时间遗留在血液系统中,极易引起严重副作用。乳腺癌患者忌口蜂王浆、蜂皇浆、燕窝、雪蛤、紫河车(胎盘)。这些食物里含有性激素,而性激素与乳腺癌的发生发展关系密切。所有患者应忌口酒精、香烟、加工肉、槟榔、霉变的食物等。

  最后,要优化进餐时间和顺序。少食多餐(每隔1至2小时可吃少量食物),三餐勿过饱。当患者感到饥饿时,可以随时进食。优先食用高营养并且喜欢的食物。正餐时可进食固体食物,餐歇时补充有营养的液体食物,以免出现胃饱胀感。可于用餐之前使用控制症状的药物(例如:镇痛药或止吐药)。积极营造轻松愉快的进餐环境,在患者情绪愉悦时进餐。在患者身体较舒适的时刻多进食,例如:接受治疗之前或2次治疗间期。

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  抗PD-1治疗的疗效主要受到肿瘤细胞有限的T细胞免疫反应率和免疫逃逸能力的阻碍。自噬相关蛋白 7 (ATG7) 在自噬中起重要作用,它与癌症有关。然而,ATG7在免疫检查点阻断(ICB)治疗对高微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)CRC的影响中的作用仍然知之甚少。

  结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的主要原因。虽然承认在早期癌症检测方面取得了重大进展,但大多数结直肠癌病例仍处于晚期诊断阶段。晚期转移性结直肠癌诊断后的 5 年生存率约为 10%,这凸显了迫切需要新的治疗方案来提高患者生存率。免疫疗法已成功用于各种血液学和实体转移性恶性肿瘤的免疫检查点治疗。免疫疗法通过抑制T细胞抑制受体与其相应配体之间的相互作用,激活抗肿瘤免疫反应,使肿瘤持久消退,为肿瘤提供新型靶向治疗药物。程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 及其配体 PD-L1 在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤、膀胱癌或转移性肾细胞癌患者中显示出显著的疗效。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是靶向程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的抗体。它们被批准作为单一疗法或与 ipilimumab 联合使用,ipilimumab 是一种抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 抗体,用于治疗具有高微卫星不稳定性 (MSI-H)/错配修复缺陷 (dMMR) 的 CRC。其他研究表明,在 28 例 MSI-H 肿瘤患者中,缓解率为 50%,疾病控制率为 89%。然而,对 PD-1/PD-L1 治疗有反应的结直肠癌患者取得良好的结果仍然具有挑战性,因此需要付出更多努力来提高其疗效。

  在本研究中,我们使用成熟的免疫功能正常的结直肠癌小鼠模型来研究ATG7在免疫反应中的作用。结果表明,关注ATG7基因或通过辨别减轻其激酶活性可以显著影响结直肠癌的免疫环境。这种方法可能会协调CD8 T效应细胞涌入肿瘤微环境,从而提高其免疫原性。我们发现抑制 ATG7 会增加细胞膜表面的 MHC-I 表达水平。此外,我们发现 ATG7 是 HMGCR 的正调节因子,HMGCR 是他汀类药物的靶标,可促进结直肠癌中胆固醇的积累。我们的研究结果建立了一种新的机制,其中ATG7调节胆固醇代谢和MHC-I与ROS/NF-кB之间的串扰,共同介导CRC免疫治疗,并为临床预测PD-1/PD-L1阻断的治疗效果提供了潜在的生物标志物。

  总之,我们的研究探讨了 ATG7 在 CRC 中产生免疫抑制环境的内在作用(图 9)。抑制 ATG7 增强了 CRC 的抗肿瘤免疫反应,通过 ROS/NF-κB 信号通路增加 MHC-I 表达证明了这一点。此外,HMGCR他汀类药物(阿托伐他汀)的联合给药进一步增强了抗肿瘤免疫治疗的疗效。目前,尚无有效的策略可以提高对免疫检查点阻断疗法的反应率。我们的研究提出了一种很有前途的新方法,将ATG7与降胆固醇药物和免疫检查点阻断相结合。这种创新组合有可能克服耐药性,并为结直肠癌患者带来显著益处。

  综上所述,本研究表明抑制ATG7可以激活CD8 T细胞,这为结直肠癌(CRC)免疫治疗提供了新的机制。这是通过激活 ROS/NF-κB 通路上调细胞膜上的 MHC-I 表达来介导的。此外,我们已经证实,将ATG7与HMGCR阿托伐他汀(atorvastatin)联合使用可能是一种有效的靶向联合治疗。因此,同时靶向 ATG7 和抑制胆固醇代表了一种潜在的治疗策略,可增强 MSI-H CRC 患者对免疫治疗的反应性。

  ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推进肿瘤研究与诊治多模态!

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  同花顺300033)金融研究中心05月06日讯,有投资者向华厦眼科301267)提问, 贵公司,在广州南沙打造“大湾区医药港”,擦亮眼科、抗肿瘤“双名片”的项目中,有没有相关的业务合作计划?

  公司回答表示,尊敬的投资者您好,感谢您对华厦眼科的关注。您提到的这个项目目前公司尚未参与。粤港澳大湾区是公司完善眼科医疗服务网络布局的重点区域之一,公司将密切关注区域产业政策变化情况,积极寻求符合公司发展战略及规划的合作机会,推动公司高质量发展。再次感谢您对华厦眼科的支持!

  TCL科技:目前无新建8代或8.6代OLED产线日起,民生银行停售半年期及以上大额存单产品

  已有286家主力机构披露2023-12-31报告期持股数据,持仓量总计2.69亿股,占流通A股81.67%

  近期的平均成本为26.91元。该股资金方面呈流出状态,投资者请谨慎投资。该公司运营状况良好,多数机构认为该股长期投资价值较高。

  限售解禁:解禁5.112亿股(预计值),占总股本比例60.85%,股份类型:首发原股东限售股份。(本次数据根据公告推理而来,实际情况以上市公司公告为准)

  涉未成年人违规内容举报算法推荐专项举报不良信息举报电话举报邮箱:增值电信业务经营许可证:B2-20090237

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  (人民日报健康客户端 记者 孔天骄)根据国家药监局药品审评中心(CDE)发布的信息,今年4月有约60款1类新药首次在我国获批临床。从疾病领域来看,首次获批临床的1类新药中,抗肿瘤药物有30多款,占比超过60%。肿瘤之外,这些药物的适应症还涵盖了神经系统疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病等疾病领域。

  在抗肿瘤药物中,包括IBR822细胞注射液,适应症为晚期实体肿瘤,IBR822能特定靶向TROP2抗原并具有杀伤肿瘤细胞能力的NK细胞(CAR-raNK);还有用于治疗食管癌、胃癌、尿路上皮癌等晚期实体瘤的KSH01注射液;GC203是一款非病毒载体基因修饰TIL疗法,可用于晚期实体瘤的治疗等。

  从药物类型来看,4月首次在我国获批临床的1类新药包括细胞和基因疗法(CGT)、抗体偶联药物(ADC)、单抗、双抗、小分子靶向疗法、放射性疗法等不同的类型。其中,CGT产品较多,共计约10款,包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法、干细胞药物、CAR-T细胞药物、TCR-T细胞药物、CAR-raNK细胞疗法、AAV基因疗法、碱基编辑药物等。

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  抗肿瘤药物行业上市公司营业收入;上市公司抗肿瘤药物业务营收情况;上市公司抗肿瘤药物业务毛利率情况等

  抗肿瘤药物上游为原料药、医药中间体、中药材、药用辅料、药用包材及制药装备等原料及设备供应,中游为抗肿瘤药物生产,下游为医药流通和抗肿瘤药物的应用,产业链涉及范围较广,行业上市公司数量较多。其中,生产抗肿瘤药物的上市公司有恒瑞医药贝达药业、汇宇制药、益佰制药、百济神州、君实生物吉贝尔奥赛康复星医药哈药股份等。

  从抗肿瘤药物行业上市企业布局和已有公开信息分析,注册资本及招投标信息最多的是恒瑞医药,成立时间最早的是哈药股份。

  从抗肿瘤药物行业的上市企业已有的公开信息分析,专利信息最多的是恒瑞医药,共有专利信息1183条;员工总数最多的企业是复星医药,员工总数为38399人。

  从抗肿瘤药物行业各上市公司区域布局来看,上市公司业务布局大多均涉及国内外。从上市公司抗肿瘤药物业务占比来看,贝达药业及汇宇制药抗肿瘤药物业务占比最高,均在95%以上。

  抗肿瘤药物行业上市公司中,恒瑞医药和百济神州抗肿瘤药物营业收入最高,2022年恒瑞医药抗肿瘤药物营业收入为113.13亿元,2023年上半年百济神州抗肿瘤药物营业收入为66.96亿元;恒瑞医药、益佰制药奥赛康抗肿瘤药物业务毛利率均在90%以上。

  从各上市公司抗肿瘤药物业务规划来看,上市公司主要聚焦于通过加快研发布局大分子抗肿瘤药物及小分子靶向抗肿瘤药物等新型抗肿瘤药物研发。

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  本报告前瞻性、适时性地对抗肿瘤药物行业的发展背景、供需情况、市场规模、竞争格局等行业现状进行分析,并结合多年来抗肿瘤药物行业发展轨迹及实践经验,对抗肿瘤药物行...

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  近日,北京赛特明强医药科技有限公司(简称:赛特医药)宣布完成1亿多元A+轮融资。本轮融资由泰格股权投资、骊宸投资、知中投资等机构投资,本轮募集资金将用于加速推进公司抗肿瘤创新药ST-1898和ST-1703等项目的临床试验工作。

  赛特医药于2015年成立,聚焦尚未满足的临床需求,建立以AI驱动的超大规模药物设计和药物筛选SigmaHit®技术平台,致力于肿瘤、自身免疫系统及中枢神经系统领域的药物研发。

  ST-1898目前处于临床II期,是基于SigmaHit®定向药物设计筛选功能而开发的一款多靶点酪氨酸激酶,通过三元并环核心结构的全新设计,实现了对多个与肿瘤的发生和发展密切相关的靶点的有效抑制,有利于对这些靶点的协同、联合作用,进而产生对肿瘤的持续抑制。ST-1898由行业头部PI领导开展针对肾癌、黑色素瘤、甲状腺癌等肿瘤的临床试验,已有的临床数据展现了良好的安全性和疗效,实现了药物设计的初衷。

  赛特医药董事长王克修和总裁兼首席科学官张强博士表示:“非常感谢本轮投资人对我们的信任和支持,赛特医药坚持以实事求是为企业精神、以满足患者需求为使命。充分发挥自有AI药物设计平台SigmaHit®的技术优势,在推进现有管线临床试验的同时,广泛与业内伙伴开展合作,以发挥各自的资源优势,推动新药开发,为患者提供更好的治疗选择。”

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  在2024年4月20日举办的“海南论健:科技创新引领未来健康”2024医学科技创新论坛上,广东医科大学附属医院肿瘤医院副院长苏文媚在以《中国抗肿瘤临床研究——在创新中突破前行》为主题的演讲中表示,以临床价值为导向、以患者为核心,是需要贯穿药物研发始终的理念。对于抗肿瘤药物研发,需要发现一些新型小分子化合物,解决每个药物未来可能出现的耐药性问题,寻找新的联合用药方案,找到新的抗肿瘤药物靶标,最终提升患者临床获益。

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  同花顺300033)金融研究中心04月25日讯,有投资者向拓新药业301089)提问, 贵公司药物主要治疗哪些疾病?

  公司回答表示,公司专注于核苷(核苷酸)类医药中间体及原料药,主要产品胞嘧啶用于合成抗艾滋病及抗乙肝药物拉米夫定,抗肿瘤药物吉西他宾、5-氟胞嘧啶,神经系统药物胞磷胆碱钠等,应用非常广泛;胞磷胆碱钠,用于治疗急性颅脑外伤和脑术后意识障碍,对脑中风所致的偏瘫可逐渐恢复四肢的功能,也可用于治疗其他中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍;利巴韦林用于一种非选择性核苷类广谱抗病毒药,对多种DNA和RNA病毒均有抑制作用,用于治疗流行冒、小儿腺病毒肺炎、病毒性肝炎、呼吸道合胞病毒感染、流行性出血热、带状疱疹等。感谢您的关注!

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  。来自法国国家科学研究中心(CNRS)和蒙彼利埃大学的科学家发现,即便驱动基因没有发生突变——即DNA序列上的变异,仅仅表观遗传上的变异也足以导致细胞癌变。

  “这是科学家们第一次证明基因突变并不是癌症发病的必要条件。”研究作者在新闻稿中指出,“这一发现迫使我们重新考虑30多年来一直认为癌症主要是基因疾病的理论。”

  研究人员重点关注了能够改变基因活性的一类表观遗传因子——Polycomb(多梳蛋白)。通过实验据得知,在没有驱动基因突变的情况下,Polycomb蛋白的可逆损耗可以诱发癌症。”论文摘要总结,“这表明肿瘤可以通过表观遗传失调引发的细胞命运改变而出现。”

  基于果蝇实验的结果,研究人员推测在哺乳动物身上,表观遗传事件也可能在癌症的早期发生阶段或进展过程中发挥重要作用。为此,研究人员已经开始在涉及不同癌症类型的患者数据库中展开调查。期待新发现为癌症治疗开辟新的途径。

  根据世界卫生组织(WHO)下属的国际癌症研究机构(IARC)发布的信息,全球癌症新发病例数持续上升,从2018年的1807.9万例上涨到2022年的1996.5万例。

  随着癌症新发病例数上升,全球癌症死亡病例数也呈上升趋势,但增速低于癌症新发病例数增速。2022年,全球癌症死亡病例数为973.7万例。

  2016-2022年,中国癌症新发病例数呈现逐年增长趋势。2022年,中国癌症新发病例数达到了482.5万人,同比增长2.9%。初步估计,2023年中国癌症新发病例数超490万人。

  从不同癌症新发病例数量来看,肺癌新发病例数为106.06万例,占比约22%,在中国癌症中占据首位,成为最常见的癌症类型。其后依次是结直肠癌、甲状腺癌、肝癌和胃癌。

  根据药智数据披露的“2023年全球抗肿瘤药物销售额TOP20”榜单,2023年全球抗肿瘤药物产品需求中,靶向药物已经成为主流,TOP20销售额药品全部是靶向药物。从具体药物类型来看,Top20中有11个小分子靶向药物、7个单克隆抗体和2个抗体偶联药物(ADC)。

  随着医学技术的飞速发展和公众癌症预防意识的提高,癌症检出率也相应提高。老龄化及公众癌症预防意识提高推动抗肿瘤药物市场规模上涨。前瞻预计,到2029年,中国抗肿瘤药物行业市场规模有望达到5590亿元,2024-2029年复合增长率约19%。

  目前,通过企查猫及前瞻智慧招商系统数据,国内抗肿瘤药行业上市企业大多布局华东、华中、华北等地区,少数龙头企业布局海内外。在产品布局方面,抗肿瘤药代表企业依托现有产品的市场优势,加快技术研发,进行产品升级。此外,龙头企业如恒瑞医药,通过工程建设,实现扩产计划。

  此外,专家强调,根据临床案例数据显示,70%被确诊的肺癌处于III期,但如果通过筛查,能够在早期阶段识别出癌变可能性,将为患者带来更多的治疗选择和更有希望治愈。

  同时前瞻产业研究院还提供产业大数据、产业研究报告、产业规划、园区规划、产业招商、产业图谱、智慧招商系统、行业地位证明、IPO咨询/募投可研、专精特新小巨人申报等解决方案。在招股说明书、公司年度报告等任何公开信息披露中引用本篇文章内容,需要获取前瞻产业研究院的正规授权。

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  深圳微芯生物科技股份有限公司(以下简称微芯生物,股票代码:688321.SH)宣布,由公司自主研发的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)口服西达本胺联合R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)用于MYC和BCL2表达阳性的既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)适应症获得中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准。至今,西达本胺在全球已有多项适应症获批上市。(详见:全球范围商业化情况)

  弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的一类淋巴瘤,中国每年新发病例约3万人,国内外临床诊疗指南和共识均推荐R-CHOP方案作为DLBCL的标准一线治疗方案,但在总体人群中仍有约1/3或以上的患者对一线R-CHOP治疗无效或早期复发。同时,在DLBCL中约有30%患者存在着MYC/BCL2蛋白同时过度表达(简称双表达淋巴瘤,DEL),其经R-CHOP治疗的疗效和预后显著低于非双表达患者。因此,在R-CHOP方案基础上探索和发现提升患者有效性且相对安全的新型药物组合治疗手段,是临床上一个显著尚未满足的需求。

  此次新适应症的获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验DEB试验(NCT04231448)。DEB试验也是全球首个在初治、MYC/BCL2双表达弥漫大B细胞淋巴瘤为适应症的III期注册临床研究,旨在评估西达本胺联合R-CHOP对比R-CHOP在初治、MYC/BCL2双表达DLBCL受试者中的有效性和安全性。根据西达本胺联合R-CHOP一线治疗双表达弥漫大B细胞淋巴瘤三期临床试验的期中分析结果,与经典R-CHOP一线治疗方案相比,西达本胺联合R-CHOP方案可显著提高完全缓解率(CRR),同时,无事件生存期(EFS)也显示出明显获益趋势。试验安全性数据与已知风险相符,未发现新的重大安全性信号。DEB III期研究期中分析研究结果已于2024年4月24日被遴选为美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的Late-breaking Abstract(LBA)。

  微芯生物董事长兼总经理鲁先平博士表示:经典R-CHOP方案一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)已近20年,但对其中BCL2和MYC蛋白双表达的人群治疗效果欠佳。西达本胺联合R-CHOP是全球首个关注初治双表达DLBCL的III期注册临床研究,也是目前全球首个完全缓解率显著获益的R-CHOP改良研究。相信新适应症的获批,将为患者带来新的希望和更优的生存获益。

  西达本胺(通用名:Chidamide或Tucidinostat)是微芯生物独家发现的新分子实体药物,机制新颖,属于表观遗传调控剂类药物,是我国首个获批上市的原创化学新药、全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。自2014年12月在中国获批用于外周T细胞淋巴瘤的治疗以来,西达本胺已在全球范围内取得了显著的商业化成果,并不断探索新的适应症。

  2014年12月,中国获批用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者;

  2019年11月,中国获批联合芳香化酶用于治疗雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性、绝经后、经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者;

  2021年6月,日本获批用于单一疗法治疗复发性或难治性(R/R)T细胞白血病(ATL)患者;

  2021年12月,日本获批用于单药治疗复发性或难治性(R/R)外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者;

  2023年3月,中国获批用于治疗荷尔蒙受体阳性且第二型人类表皮生长因子接受体(HER2)阴性,且经内分泌治疗后复发或恶化之停经后局部晚期或转移性乳腺癌患者(联合依西美坦);

  2024年4月,中国获批联合R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)用于治疗MYC和BCL2表达阳性的既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。

  除正在全球多中心开展联合Opdivo一线治疗黑色素瘤的三期临床试验外,西达本胺也正在中国及国际开展联合不同抗肿瘤免疫治疗的多项临床试验研究。

  2024年3月4日,由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授牵头开展的CAPability-01研究荣登全球顶尖学术期刊Nature Medicine(IF=82.9),作为Nature旗下最具含金量的子刊之一,Nature Medicine的发表体现了学术权威对于CAPability-01研究的认可。该研究表明,对于微卫星稳定/错配修复功能完整(MSS/pMMR)型转移性结直肠癌(mCRC)患者,由西达本胺牵头的三药方案(西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗)进行三线个月,被认为是MSS/pMMR晚期CRC患者极具前景的治疗选择。

  微芯生物是一家以核心技术驱动,构建具有全球竞争力产品线的原创新药企业。作为中国原创新药领域的先行者,秉持原创、安全、优效、中国的理念,致力于为患者提供临床亟需的、具有性疗效的创新机制药物。公司已形成从早期探索性发现到商业化的完整产业链布局,为全球患者提供中国原创新药。

  微芯生物通过基于中国早期研究的全球开发策略,凭借深圳小分子早期研发中心和成都小分子早期研发中心汇聚相关领域具有资深经验的顶尖科学家和团队,应用基于AI辅助设计和化学基因组学的整合式技术平台,打通了从基础研究到临床转化的全过程。已成功开发出了全球首创(First-in-class)且同类最优(Best-in-class)的原创新药,目前已有2个药多个适应症在全球上市销售;且在恶性肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病及抗病毒五大领域布局了多个具有差异化优势和全球竞争力的研发项目。

  微芯生物拥有深圳总部/研发中心/GMP生产基地、成都区域总部/研发中心/GMP生产基地、北京分公司、上海分公司及微芯生物科技(美国)有限公司的全球化产业布局。同时,作为国家首批创新药物孵化基地、国家高新技术企业,公司独立承担多项国家863、十五、十一五、十二五及十三五国家重大科技专项及重大新药创制项目。累计申请境内外发明专利660余项,180余项已获授权。